ABT-263 (Navitoclax)

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Katalog-Nr.

CEI-0941

Beschreibung

ABT-263 (Navitoclax) ist ein potenter Inhibitor von Bcl-xL, Bcl-2 und Bcl-w mit Ki von ≤ 0,5 nM, ≤1 nM und ≤1 nM, bindet jedoch schwächer an Mcl-1 und A1. Phase 1/2.

CAS-Nr.

923564-51-6

Molekulargewicht

974,61

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

Bcl-xL, Bcl-2, Bcl-w

IC50

≤ 0,5 nM (Ki); ≤1 nM (Ki); ≤ 1 nM (Ki)

Molekularformel

C47H55ClF3N5O6S3

Löslichkeit

DMSO 195 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol <1 mg/mL

In vitro

ABT-263 ist strukturell verwandt mit ABT-737; es ist ein Disruptor der Bcl-2/Bcl-xL-Interaktionen mit pro-apoptotischen Proteinen. Die Überexpression der prosurvival Bcl-2-Familienmitglieder ist häufig mit der Tumorerhaltung, -progression und Chemoresistenz assoziiert. ABT-263 zeigt den Schutz, der durch die Überexpression von Bcl-2 oder Bcl-xL geboten wird, mit EC50-Werten von 60 nM bzw. 20 nM. Eine breite Palette zellulärer Aktivität wird mit ABT-263 beobachtet, das eine 50%ige Wachstumshemmung (EC50) von 110 nM gegen die empfindlichste Linie (H146) aufweist, während seine Aktivität in der am wenigsten empfindlichen Linie (H82) zu einem EC50 von 22 μM führt. Alle vier Zelllinien mit EC50-Werten von <400 nM (H146, H889, H1963 und H1417) sind ebenfalls hochsensibel gegenüber ABT-737, und die beiden resistentesten Linien (H1048 und H82) sind ähnlich resistent gegenüber ABT-263.

In vivo

Wenn ABT-263 mit 100 mg/kg/Tag im H345-Xenograft-Modell verabreicht wird, wird eine signifikante antitumorale Wirksamkeit mit 80% TGI und 20% der behandelten Tumoren beobachtet, die eine Reduktion des Tumorvolumens um mindestens 50% anzeigen. Die orale Verabreichung von ABT-263 allein führt zu vollständigen Tumorrückbildungen in Xenograft-Modellen von kleinzelligem Lungenkrebs und akuter lymphoblastischer Leukämie. In Xenograft-Modellen von aggressivem B-Zell-Lymphom und multiplem Myelom, wo ABT-263 eine bescheidene oder keine Einzelmittelaktivität zeigt, verbessert es signifikant die Wirksamkeit klinisch relevanter therapeutischer Regime.

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