ARRY334543 (Varlitinib)

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Katalog-Nr.

CEI-0927

Beschreibung

ARRY334543 ist ein selektiver und potenter ErbB1(EGFR) und ErbB2(HER2) Inhibitor mit einer IC50 von 7 nM bzw. 2 nM. Phase 2.

CAS-Nr.

845272-21-1

Molekulargewicht

466,94

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

ErbB2, ErbB1

IC50

2 nM; 7 nM

Molekularformel

C22H19ClN6O2S

Chemischer Name

(R)-N4-(3-Chloro-4-(thiazol-2-ylmethoxy)phenyl)-N6-(4-Methyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)quinazoline-4,6-diamin

Löslichkeit

DMSO 6 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol <1 mg/mL

In vitro

ARRY334543 verhält sich als reversibler ATP-kompetitiver Inhibitor mit nanomolarer Potenz (Ki=1 nM) sowohl in vitro als auch in zellbasierten Proliferationstests mit A431- und BT-474-Zellen. ARRY334543 ist ein AKT-Signalweg-Inhibitor in Zellen, die aktive ErbB-2-Rezeptoren enthalten. ARRY334543 unterdrückt die Phosphorylierung von ErbB-2 und ErbB-1 in menschlichen Krebszellen, wie BT-474 mit einer IC50 von 43 nM und A431 mit einer IC50 von 36 nM, die ErbB-2 und ErbB-1 respectively überexprimieren.

In vivo

Bei oraler Dosierung verhindert ARRY334543 das Wachstum von menschlichen Tumor-Xenografts, die ErbB-1 (A431) oder ErbB-2 (MDA-MB-453) überexprimieren, in einer dosisabhängigen Weise. In Maus-Xenograft-Modellen, die die EGFR-überexprimierende Tumorzelllinie A431 nutzen, zeigt ARRY334543 eine signifikante dosisabhängige Tumorwachstumsprävention, wenn es oral, BID, über 21 Tage verabreicht wird. ARRY334543 weist sehr gute in vivo und in vitro PK/ADME-Eigenschaften auf und hat in zahlreichen Maus-Tumor-Xenograft-Modellen, einschließlich epidermoid (A431), Brust (BT-474, MDA-MB-453), nicht-kleinzelligem Lungen (H1650, A549, 292), kolorektalem (Lovo, HT-29) und Magen (N87) Karzinom-Modellen, hervorragende Aktivität gezeigt. Im BT-474-Modell zeigt ARRY334543 eine signifikante dosisabhängige Tumorwachstumshemmung (69% bei 100 mg/kg/d und 98% bei 200 mg/kg/d) mit signifikanten Rückbildungen auf beiden Dosisniveaus. Hervorragende Einzelmittelaktivität von ARRY334543 im SK-OV-3 Ovarialkarzinom-Xenograft-Modell sowie additive Aktivität zu Trastuzumab in den SK-OV-3, BT-474 und NCI-N87 Modellen wurden nachgewiesen. Im BT-474-Modell zeigt ARRY334543 eine ausgezeichnete additive Aktivität und Verträglichkeit mit Docetaxel.

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