AT101

CEI-0931

AT101, das R-(-) Enantiomer der Gossypol-Acidsäure, bindet an Bcl-2, Bcl-xL und Mcl-1 mit Ki von 0,32 μM, 0,48 μM und 0,18 μM; hemmt nicht die BIR3-Domäne und BID. Phase 1/2.

R-(-)-Gossypol-Acetic-Säure

866541-93-7

578,61

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

R-(-)-Gossypol-Acetic Acid

Bcl-2

C30H30O8.C2H4O2

[2,2'-Binaphthalen]-8,8'-dicarboxaldehyd, 1,1',6,6',7,7'-hexahydroxy-3,3'-dimethyl-5,5'-bis(1-methylethyl)-, (2R)-, Verbindung mit Essigsäure (1:1)

DMSO 116 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol 89 mg/mL

AT-101 hemmt eine Reihe verschiedener lymphoproliferativer Malignome mit einer IC50, die von 1,2 μM bis 7,4 μM reicht. AT-101 (10 μM) stört das Δψm in einer konzentrations- und zeitabhängigen Weise in diffusen großen B-Zell- und Mantelzelllymphomlinien. AT-101 (1 μM oder 2 μM) in Kombination mit Carfilzomib (6 nM oder 10 nM) induziert Apoptose in den Zelllinien HBL-2 und Granta. AT-101 (20 μM für 24 Stunden) führt zu einer medianen Apoptose von 72 % und einer Herunterregulierung von Mcl-1 in CLL-Lymphozyten sowohl in Suspensionkultur als auch in stromalen Ko-Kulturen. Stromale Zellen exprimieren nicht nachweisbare Mengen an antiapoptotischen, aber hohe Mengen an aktivierten ERK- und AKT-Proteinen und zeigen mit AT-101 eine niedrige oder keine Apoptose. AT-101 induziert Apoptose in einer zeit- und dosierungsabhängigen Weise, mit ED50-Werten von 1,9 mM und 2,4 mM in Jurkat T- und U937-Zellen, respektive. AT-101 (10 μM) in Kombination mit Strahlung (32 Gy) induziert mehr Apoptose als Strahlung allein und übersteigt die Summe der Effekte, die durch die Einzelagentenbehandlungen verursacht werden. AT-101 aktiviert SAPK/JNK in einer dosis- und zeitabhängigen Weise. AT-101 (10 µM) induziert Apoptose durch Aktivierung von Caspase-9, -3 und -7 in VCaP-Zellen. AT-101 (10 µM) verringert die Expression von Bcl-2 und Mcl-1 in VCaP-Zellen. AT-101 (< 20 μM) ist in der Lage, das Wachstum von multiplen Myelomzellen zu hemmen, trotz der stimulierenden Wachstumswirkungen, die von stromalen Zellen im Knochenmarkmilieu bereitgestellt werden. AT-101 (10 μM) induziert Apoptose in multiplen Myelomzellen durch die Aktivierung von Caspasen 3, Caspasen 9 und PARP. AT-101 (10 μM) fördert Apoptose in multiplen Myelomzellen, indem es das Bax/Bcl-2-Verhältnis und das mitochondriale Membranpotential stört.

AT-101 ist weiterhin im Plasma nachweisbar mit durchschnittlichen Konzentrationen von 0,49 μM für die 35 mg/kg-Gruppe und 0,39 μM für die 200 mg/kg-Gruppe bei SCID-beige-Mäusen mit RL-DLBCL-Xenotransplantaten. Die maximale Plasmakonzentration von AT-101 wird 30 Minuten nach Verabreichung des Medikaments in beiden Dosisstufen beobachtet, wobei die 200 mg/kg-Gruppe eine durchschnittliche Plasmakonzentration zeigt, die fast 4-mal höher ist als die der 35 mg/kg-Gruppe (7,88 μM bzw. 27,78 μM) bei SCID-beige-Mäusen. AT-101 (25 mg/kg bis 100 mg/kg, oral) führt unbefristet zu einem früheren Auftreten von Gewichtsverlust, der mehr als 10 % des Ausgangsgewichts entspricht, und zum Tod bei SCID-beige-Mäusen. AT-101 (35 mg/kg, oral täglich für 10 Tage) plus intraperitoneales Cyclophosphamid (Cy) und intraperitoneales Rituximab (R) zeigen eine signifikante Kontrolle des Tumorvolumens im Vergleich zu anderen Behandlungsgruppen. AT-101 (15 mg/kg, p.o., 5 Tage/Woche) als Einzelmittel bei intakten Mäusen reduziert signifikant die Entwicklung des VCaP-Tumorwachstums im Vergleich zu unbehandelten Tumoren in den Wochen 2 bis 6. AT-101 in Kombination mit chirurgischer Kastration verzögert das Auftreten des androgenunabhängigen VCaP-Tumorwachstums im Vergleich zu Kastration-oder AT-101-nur Gruppen bei Mäusen.