AZD5363

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Katalog-Nr.

CEI-0843

Beschreibung

AZD5363 hemmt potenziell alle Isoformen von Akt (Akt1/Akt2/3) mit einer IC50 von 3 nM/8 nM/8 nM, ähnlich wie P70S6K/PKA und mit geringerer Aktivität gegenüber ROCK1/2. Phase 1/2.

CAS-Nr.

1143532-39-1

Molekulargewicht

428,92

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

Akt1, Akt2, Akt3

IC50

3 nM; 8 nM; 8 nM

Molekularformel

C21H25ClN6O2

Chemischer Name

4-Piperidincarboxamid, 4-Amino-N-[(1S)-1-(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-

Löslichkeit

DMSO 86 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol <1 mg/mL

In vitro

AZD5363 hemmt die Phosphorylierung von AKT-Substraten in Zellen mit einer Potenz von etwa 0,3 bis 0,8 μM. AZD5363 hemmt die Proliferation von 41 von 182 soliden und hämatologischen Tumorzelllinien mit einer Potenz von < 3 μM. Aktivierende Mutationen in PIK3CA, Verlust oder Inaktivierung des Tumorsuppressors PTEN oder HER2-Amplifikation sind alle signifikant prädiktiv für die Ansprechrate auf AZD5363. Darüber hinaus wird auch eine Korrelation zwischen dem RAS-Mutationsstatus der Zelllinien und der Resistenz gegen AZD5363 beobachtet.

In vivo

Die orale Verabreichung von AZD5363 (100, 300 mg/kg) an nackte Mäuse führt zu einer dosis- und zeitabhängigen Reduktion der Phosphorylierung von PRAS40, GSK3β und S6 in BT474c-Xenografts, reversiblen Erhöhungen der Blutzuckerkonzentrationen und dosisabhängigen Abnahmen der 2[18F]fluoro-2-deoxy-d-glucose (18F-FDG) Aufnahme in U87-MG-Xenografts. Die chronische orale Verabreichung von AZD5363 (130, 200 und 300 mg/kg) führt zu einer dosisabhängigen Wachstumshemmung von Xenografts, die aus verschiedenen Tumorarten stammen, einschließlich HER2+ Brustkrebsmodellen, die resistent gegen Trastuzumab sind. AZD5363 verstärkt auch signifikant die antitumorale Aktivität von Docetaxel, Lapatinib und Trastuzumab in Brustkrebs-Xenografts.

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