BMS-599626 (AC480)

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Katalog-Nr.

CEI-0916

Beschreibung

BMS-599626 (AC480) ist ein selektiver und wirksamer Inhibitor von HER1 und HER2 mit einer IC50 von 20 nM und 30 nM, ~8-fach weniger potent gegenüber HER4, >100-fach gegenüber VEGFR2, c-Kit, Lck, MET usw. Phase 1.

CAS-Nr.

714971-09-2

Molekulargewicht

567,01

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

HER1, HER2

IC50

20 nM; 30 nM

Molekularformel

C27H27FN8O3.HCl

Chemischer Name

(S)-Morpholin-3-ylmethyl 4-(1-(3-Fluorbenzyl)-1H-Indazol-5-ylamino)-5-methylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine-6-ylcarbamat

Löslichkeit

DMSO 113 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol 20 mg/mL

In vitro

BMS-599626 hemmt auch den verwandten Rezeptor HER4, jedoch mit reduzierter Potenz mit einem IC50 von 190 nM. BMS-599626 wird als ATP-wettbewerbliches Inhibitor für HER1 und als ATP-nicht-wettbewerbliches Inhibitor für HER2 mit Ki von 2 nM bzw. 5 nM identifiziert. BMS-599626 hemmt die Proliferation von Tumorzellen, die hohe Mengen an HER1 und/oder HER2 exprimieren, einschließlich Sal2, BT474, N87, KPL-4, HCC202, HCC1954, HCC1419, AU565, ZR-75-30, MDA-MB-175, GEO und PC9 Zellen mit einem IC50 von 0,24 μM, 0,31 μM, 0,45 μM, 0,38 μM, 0,94 μM, 0,34 μM, 0,75 μM, 0,63 μM, 0,51 μM, 0,84 μM, 0,90 μM und 0,34 μM, jeweils. Während die Proliferation der Ovarialtumorzelllinie A2780 und der MRC5-Fibroblasten, von denen keine HER1 oder HER2 exprimiert, nicht signifikant durch BMS-599626 gehemmt wird. Eine aktuelle Studie zeigt, dass BMS-599626 die Radiosensitivität von HN-5 Zellen, die sowohl EGFR als auch Her2 exprimieren, signifikant erhöht, indem sie die Zellzyklusverteilung fördert und die DNA-Reparatur hemmt.

In vivo

In vivo führt die orale Verabreichung von BMS-599626 zu einer dosisabhängigen Hemmung des Sal2-Tumorwachstums bei Dosen von 60 mg/kg bis 240 mg/kg, was eine potente antitumorale Aktivität in einem menschlichen Brusttumor-KPL-4-Xenograft bei der maximal verträglichen Dosis von 180 mg/kg ergibt, und zeigt auch eine ähnliche antitumorale Aktivität in anderen HER2-amplifizierten Xenograft-Modellen sowie in anderen HER1-überexprimierenden Xenograft-Modellen.

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