Brivanib alaninate (BMS-582664)

CEI-0913

Brivanibalaninat (BMS-582664) ist das Prodrug von BMS-540215, einem ATP-wettbewerbsfähigen Inhibitor gegen VEGFR2 mit einer IC50 von 25 nM.

649735-63-7

441,46

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

VEGFR2, Flk1, VEGFR1, FGFR1

25 nM; 89 nM; 380 nM; 148 nM

C22H24FN5O4

(S)-((R)-1-(4-(4-Fluor-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-5-methylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-6-yloxy)propan-2-yl) 2-Aminopropanoat

DMSO 88 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol 88 mg/mL

BMS-582664 hemmt die VEGF- und FGF-stimulierte Proliferation von HUVECs mit einer IC50 von 40 nM bzw. 276 nM. BMS-582664 (2 μM) hemmt signifikant die Phosphorylierung von VEGFR2, FGFR1, ERK1/2 und Akt in VEGF- und bFGF-stimulierten SK-HEP1-Zellen und HepG-2-Zellen, während BMS-582664 allein wenig Einfluss auf die Spiegel von phosphoryliertem ERK1/2, Akt, VEGFR2 und FGFR1 in nicht stimulierten Zellen hat. BMS-582664 hemmt CYP2C19, CYP3A4(BFC) und CYP3A4 (BzRes) mit einer IC50 von 2,4 μM, 0,51 μM bzw. 1,6 μM. BMS-582664 zeigt eine hohe Stabilität im festen Zustand (nur 0,3% Abbau bei 50℃ mit Trockenmittel über einen Zeitraum von 12 Wochen) und eine akzeptable Stabilität im Lösungsmittel bis zu pH 6,5.

BMS-582664 (50 mg/kg) führt zu einer AUC von 136 μM×hr und Cmax von 41 μM in Mäusen. BMS-582664 (60 mg/kg, oral) wird schnell absorbiert mit Tmax von 1 Stunde, einer günstigen Halbwertszeit (t1/2) von 2,7 Stunden und einer mittleren Verweildauer (MRT) von 3,6 Stunden in Mäusen. BMS-582664 (25 mg/kg) führt zu einer AUC von 13,4 μM×hr und Cmax von 6,4 μM in Ratten. BMS-582664 hemmt dosisabhängig das Wachstum etablierter Tumoren mit einer Tumorwachstumshemmung von 85 % und 97 % bei Dosen von 60 mg/kg und 90 mg/kg in H3396-Xenotransplantaten bei athymischen Mäusen. BMS-582664 hemmt die Wachstumsrate von Tumoren in Mäusen mit der patientenabgeleiteten Xenotransplantatlinie 06-0606 um 55 % und 13 % bei Dosen von 50 mg/kg und 100 mg/kg. BMS-582664 (60 mg/kg, oral) reduziert signifikant das Tumorgewicht zum Zeitpunkt der Opferung, erhöht die Apoptose, reduziert die Mikrovaskulardichte, hemmt die Zellproliferation und reguliert Zellzyklusregulatoren in Mäusen mit der patientenabgeleiteten Xenotransplantatlinie 06-0606. BMS-582664 hemmt dosisabhängig das Wachstum etablierter Tumoren mit einer Tumorwachstumshemmung von 85 % und 97 % bei Dosen von 80 mg/kg und 107 mg/kg in einem L2987-Nicht-kleinzelligen Lungenkrebs-Xenotransplantat-Assay bei athymischen Mäusen. BMS-582664 (100 mg/kg) moduliert signifikant den Tyrosinkinase-Rezeptor 1 (Tie-1), Kollagen Typ IV Alpha1 (Col4a1), Komplementkomponente 1, q Unterkomponentenrezeptor 1 (C1qr1), Angiotensin-Rezeptor-ähnlich 1 (Agtrl1) und vaskuläres endotheliales Cadherin (Cdh5) im L2987-Nicht-kleinzelligen Lungenkrebs-Xenotransplantat-Assay bei athymischen Mäusen. BMS-582664 (100 mg/kg) hemmt das Neuwachstum von Endothelzellen in zwei Xenotransplantat-Mausmodellen, L2987 und HCT116.