EMD 1214063

Anfrage

Katalog-Nr.

CEI-0841

Beschreibung

EMD 1214063 ist ein potenter und selektiver c-Met-Inhibitor mit einer IC50 von 3 nM, über 200-fach selektiv für c-Met im Vergleich zu IRAK4, TrkA, Axl, IRAK1 und Mer. Phase 1.

CAS-Nr.

1100598-32-0

Molekulargewicht

492,57

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

c-Met

IC50

3 nM

Molekularformel

C29H28N6O2

Chemischer Name

Benzonitril, 3-[1,6-dihydro-1-[[3-[5-[(1-methyl-4-piperidinyl)methoxy]-2-pyrimidinyl]phenyl]methyl]-6-oxo-3-pyridazinyl]-

Löslichkeit

DMSO mg/mL; Wasser mg/mL; Ethanol mg/mL

In vitro

EMD 1214063 hemmt die HGF-induzierte c-Met-Phosphorylierung in A549-Zellen mit einem IC50 von 6 nM. Die Behandlung mit EMD 1214063 führt zu einer deutlichen Reduktion der c-Met-konstitutiven Phosphorylierung in EBC-1-Zellen mit einem IC50 von 9 nM. EMD 1214063 blockiert effektiv die Phosphorylierung der wichtigsten downstream Effektoren des c-Met-Enzyms, wie Grb2, Gab1, Sos, PLCγ und Phosphoinositid-3-Kinase, in EBC-1, MKN-45 und Hs746T-Zellen im Bereich von 1 bis 10 nM. EMD 1214063 hemmt erheblich die Lebensfähigkeit von MKN-45-Zellen mit einem IC50 von weniger als 1 nM. Die Behandlung mit EMD 1214063 (bereits bei 0,1 nM) hemmt die HGF-induzierte Migration von NCI-H441-Zellen, während Konzentrationen von 100 nM bis 1 μM sie nahezu vollständig verhindern.

In vivo

EMD 1214063 Behandlung, bei Dosen von 10 mg/kg oder mehr, führt zu mehr als 90% Hemmung der c-Met Phosphorylierung im Hs746T Xenograft Tumor für einen Zeitraum von mindestens 72 Stunden. EMD 1214063 induziert eine Reduktion der Cyclin D1 Expression um mehr als 50%, die nach 96 Stunden bei einer Behandlung mit Dosen von 100 mg/kg anhält. Eine vorübergehende Induktion von p27 und gespaltenem Caspase-3 wird ebenfalls nach der Behandlung mit EMD 1214063 beobachtet. EMD 1214063 (15 mg/kg, täglich) Behandlung induziert eine vollständige Regression der Magenkarzinom-Xenografts Hs746T, bei denen c-Met amplifiziert, überexprimiert und in ligandunabhängiger Weise aktiviert ist.

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