GDC-0068

Anfrage

Katalog-Nr.

CEI-0826

Beschreibung

GDC-0068 ist ein hochselektiver pan-Akt-Inhibitor, der Akt1/2/3 mit einer IC50 von 5 nM/18 nM/8 nM anvisiert, mit einer 620-fachen Selektivität gegenüber PKA. Phase 2.

CAS-Nr.

1001264-89-6

Molekulargewicht

458

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

Akt1, Akt2, Akt3

IC50

5 nM; 18 nM; 8 nM

Molekularformel

C24H32ClN5O2

Chemischer Name

(S)-2-(4-Chlorphenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-Hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-on

Löslichkeit

DMSO 92 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol 92 mg/mL

In vitro

Bei Tests an einem breiten Panel von 230 Kinasen hemmt GDC-0068 nur 3 Kinasen um >70% bei einer Konzentration von 1 μM (PRKG1α, PRKG1β und p70S6K, mit IC50 von 98 nM, 69 nM und 860 nM, jeweils). GDC-0068 zeigt eine >100-fache Selektivität für Akt gegenüber PKA mit einem IC50 von 3,1 μM. In LNCaP-, PC3- und BT474M1-Zellen hemmt die Behandlung mit GDC-0068 die Phosphorylierung des Akt-Substrats PRAS40 mit IC50 von 157 nM, 197 nM und 208 nM, jeweils. Darüber hinaus hemmt GDC-0068 selektiv die Zellzyklusprogression und die Lebensfähigkeit von Krebszelllinien, die durch Akt-Signalgebung gesteuert werden, einschließlich solcher mit Defekten im Tumorsuppressor PTEN, onkogenen Mutationen in PIK3CA und Amplifikation von HER2, mit den stärksten Effekten in HER2+ und luminalen Subtypen.

In vivo

Die orale Verabreichung von GDC-0068 in PC3-Prostatatumor-Xenograft-Modellen führt zur Herunterregulierung von p-PRAS40. In BT474-Tr-Xenografts reduziert die Behandlung mit GDC-0068 die pS6- und peIF4G-Spiegel, verlagert FOXO3a in den Zellkern und induziert eine Rückkopplungs-Hochregulierung von HER3 und pERK. Die Verabreichung von GDC-0068 zeigt eine starke antitumorale Wirksamkeit in mehreren Xenograft-Tumormodellen, einschließlich der PTEN-defizienten Prostatakrebsmodelle LNCaP und PC3, des PIK3CA H1047R mutierten Brustkrebsmodells KPL-4 und des MCF7-neo/HER2-Tumormodells.

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