GDC-0980 (RG7422)

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Katalog-Nr.

CEI-0835

Beschreibung

GDC-0980 (RG7422) ist ein potenter, Klasse I PI3K-Inhibitor für PI3Kα/β/δ/γ mit IC50 von 5 nM/27 nM/7 nM/14 nM, jeweils. Auch ein mTOR-Inhibitor mit Ki von 17 nM und hoch selektiv gegenüber anderen PIKK-Familien-Kinasen. Phase 2.

CAS-Nr.

1032754-93-0

Molekulargewicht

498,6

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, PI3Kγ, mTOR

IC50

5 nM; 27 nM; 7 nM; 14 nM; 17 nM (Ki)

Molekularformel

C23H30N8O3S

Chemischer Name

(S)-1-(4-((2-(2-Aminopyrimidin-5-yl)-7-methyl-4-morpholinothieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2-hydroxypropan-1-on

Löslichkeit

DMSO 20 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol <1 mg/mL

In vitro

GDC-0980 zeigt die potenten und selektiven hemmenden Aktivitäten gegen Klasse I PI3K und mTOR Kinase im Vergleich zu einem großen Panel von Kinasen mit Ki von 17 nM für mTOR und IC50 von 5 nM, 27 nM, 7 nM und 14 nM für PI3Kα, β, δ und γ, jeweils. In vitro hemmt GDC-0980 signifikant die Zellproliferation in PC3- und MCF7-Zellen mit IC50 von 307 nM und 255 nM, jeweils. Eine aktuelle Studie zeigt, dass GDC-0980 die Lebensfähigkeit von Krebszellen reduziert, indem es den Zellzyklusprozess hemmt und Apoptose induziert, mit der größten Potenz in Prostatakrebs (IC50 < 200 nM 50%, <500 nM 100%), Brustkrebs (IC50 <200 nM 37%, <500 nM 78%) und NSCLC-Linien (IC50 <200 nM 29%, <500 nM 88%) und weniger Potenz in Pankreas (IC50 <200 nM 13%, <500 nM 67%) und Melanomzelllinien (IC50 <200 nM 0%, <500 nM 33%).

In vivo

In den PC-3 und MCF-7 neo/HER2 Xenograft-Modellen zeigt GDC-0980 bei einer Dosis von 1 mg/kg eine signifikante antitumorale Aktivität, indem es das Tumorwachstum verzögert. Darüber hinaus führt GDC-0980 bei der maximal verträglichen Dosis von 7,5 mg/kg zu Tumorstase oder Rückbildungen. Bei Mäusen führt die intravenöse Verabreichung von GDC-0980 bei 1 mg/kg zu einer niedrigen Clearance (Clp: 9,2 mL/min/kg, Vss: 1,7 L/kg). Während die orale Verabreichung bei 5 mg/kg in 80% PEG400 und bei 50 mg/kg als kristalline Suspension in 0,5% Methylcellulose/0,2% Tween-80 ebenfalls zu günstigen pharmakokinetischen Parametern führt.

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