GSK429286A

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Katalog-Nr.

CEI-0929

Beschreibung

GSK429286A ist ein selektiver Inhibitor von ROCK1 und ROCK2 mit einer IC50 von 14 nM bzw. 63 nM.

CAS-Nr.

864082-47-3

Molekulargewicht

432,37

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

ROCK1, ROCK2

IC50

14 nM; 63 nM

Molekularformel

C21H16F4N4O2

Chemischer Name

N-(6-Fluor-1H-indazol-5-yl)-2-methyl-6-oxo-4-(4-(trifluormethyl)phenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxamid

Löslichkeit

DMSO 87 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol 4 mg/mL

In vitro

GSK429286A hemmt leicht RSK und p70S6K mit IC50 von 0,78 μM bzw. 1,94 μM. GSK429286A hemmt signifikant die Dilatation von Ratten-Aortenringen mit einer IC50 von 190 nM. GSK429286A bei 1 μM reduziert die ROCK2-Aktivität um über das 20-Fache, unter Bedingungen, bei denen die einzige andere getestete Kinase, die signifikant gehemmt wird, MSK1 ist, deren Aktivität um etwa das 5-Fache reduziert wird. GSK429286A ist ein selektiverer ROCK2-Inhibitor als der weit verbreitete ROCK-Inhibitor Y-27632, wie anhand eines Kinase-Spezifitäts-Panels bewertet, und hemmt LRRK2 selbst bei Dosen von bis zu 30 μM (500-Fache höher als die IC50 der Hemmung von ROCK2) nicht signifikant. Wie GSK269962A, aber nicht Sunitinib, beseitigt die Behandlung mit GSK429286A bei 10 μM die basale oder durch G14V-Rho-Mutanten induzierte Phosphorylierung von MYPT an Thr850 in HEK-293-Zellen in ähnlichem Maße wie H-1152 und Y-27632, was darauf hindeutet, dass ROCK diese Phosphorylierung vermittelt, während GSK429286A die Phosphorylierung von ERM-Proteinen weder in Anwesenheit noch in Abwesenheit von G14V-Rho hemmt.

In vivo

GSK429286A hat eine orale Bioverfügbarkeit von 61 % bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten. Die orale Verabreichung von GSK429286A in Einzelgaben von 3-30 mg/kg reduziert den mittleren arteriellen Druck bei den spontan hypertensiven Ratten (SHRs) dramatisch in einer dosisabhängigen Weise, mit einem maximalen Rückgang von 50 mmHg nach etwa 2 Stunden Behandlung bei einer Dosis von 30 mg/kg.

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