LDK378

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Katalog-Nr.

CEI-0836

Beschreibung

LDK378 ist wirksam gegen ALK mit einer IC50 von 0,2 nM, die Selektivität gegenüber diesen Off-Targets beträgt 80-, 70- und 230-fach. Phase 2.

CAS-Nr.

1032900-25-6

Molekulargewicht

558,14

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

ALK

IC50

0,2 nM

Molekularformel

C28H36ClN5O3S

Chemischer Name

2,4-Pyrimidindiamin, 5-chloro-N4-[2-[(1-Methylethyl)sulfonyl]phenyl]-N2-[5-Methyl-2-(1-Methylethoxy)-4-(4-Piperidinyl)phenyl]-

Löslichkeit

DMSO 20 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol 3 mg/mL

In vitro

LDK378 zeigt eine hohe antiproliferative Aktivität in Ba/F3-NPM-ALK- und Karpas290-Zellen mit einer IC50 von 26,0 nM bzw. 22,8 nM, im Vergleich zu einer IC50 von 319,5 nM und 2477 nM in Ba/F3-Tel-InsR- und Ba/F3-WT-Zellen.

In vivo

LDK378 wurde entwickelt, um die Möglichkeit der Bildung reaktiver Metaboliten zu verringern und zeigt undetectable Werte von Glutathion (GSH) Addukten (<1%) in Lebermikrosomen. LDK378 hat eine relativ gute metabolische Stabilität, mit moderater CYP3A4 (Midazolam-Substrat) Hemmung und hERG-Hemmung. LDK378 zeigt eine niedrige Plasma-Clearance bei Tieren (Maus, Ratte, Hund und Affe) im Vergleich zum Leberblutfluss, mit einer oralen Bioverfügbarkeit von über 55% bei Maus, Ratte, Hund und Affe. LDK378 induziert eine dosisabhängige Wachstumshemmung und Tumorrückbildung in den Karpas299 und H2228 Ratten-Xenograft-Modellen, ohne Gewichtsverlust. LDK378 hat keinen Einfluss auf Insulinspiegel oder die Nutzung von Plasma-Glukose bei der Maus bei chronischer Dosierung von bis zu 100 mg/kg.

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