LY2603618 (IC-83)

Anfrage

Katalog-Nr.

CEI-0302

Beschreibung

LY2603618 (LCI-1) kann CHK1 mit einem IC550 von 7 nM hemmen.

CAS-Nr.

911222-45-2

Molekulargewicht

436.3

Reinheit

>99%

Lagerung

2 Jahre bei -20 Grad Celsius

Targets

CHK1

Molekularformel

C18H22BrN5O3

Chemischer Name

(S)-1-(5-Brom-4-methyl-2-(morpholin-2-ylmethoxy)phenyl)-3-(5-methylpyrazin-2-yl)harnstoff

Löslichkeit

DSMO 13 mg/mL Wasser

In vitro

LY2603618 (LCI-1) ist ein adenosintriphosphat-competitiver Inhibitor von Chk1, mit einer IC50 von 7 nM und mehr als 50-facher Selektivität für die Chk1-Hemmung im Vergleich zu einem 100-Mitglieder-Protein-Kinase-Panel. In zellbasierten Experimenten hemmte LY2603618 (LCI-1) die doxorubicinabhängige Autophosphorylierung von Chk1 mit einer IC50 von 52 nM. Behandelt mit 100 nM Doxorubicin, blieben HeLa-Zellen am G2M-Checkpoint stehen. Als sie 24 Stunden später mit LY2603618 (LCI-1) behandelt wurden, durchquerten die arretierten Zellen den G2M-Checkpoint, was es den Zellen ermöglichte, in die Mitose mit ungelösten replizierten Chromosomen überzugehen. Konsistent mit der Aufhebung des Chk1-abhängigen G2M-Checkpoints waren HT-29-Zellen (mutant p53), die mit LY2603618 (LCI-1) behandelt wurden, empfindlicher gegenüber der Tötung durch Gemcitabin als LY2603618 (LCI-1) behandelte HCT116-Zellen (wildtyp p53).

In vivo

In vivo kann LY2603618 (LCI-1) die Chk1-Autophosphorylierung effektiv hemmen und blockiert zudem den S- und G2M-Block, der durch die Gemcitabinbehandlung induziert wird. Bei der präklinischen Anwendung in Kombination mit DNA-schädigenden Agenzien erhöhte LY2603618 (LCI-1) die DNA-Schädigung und den Zelltod im Vergleich zu Gemcitabin allein. LY2603618 (LCI-1) zeigt sich als effektiver Potenzierer von DNA-schädigenden Therapien in der Klinik. In vivo Xenograft-Studien haben gezeigt, dass LY2603618 in Kombination mit Pemetrexed oder Gemcitabin zu einer Erhöhung der antitumoralen Wirkung führt im Vergleich zu der, die bei den jeweiligen chemotherapeutischen Agenzien beobachtet wurde, wenn sie allein verabreicht werden.

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