P276-00

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Katalog-Nr.

CEI-0940

Beschreibung

p276-00 ist ein neuartiger Inhibitor von CDK1, CDK4 und CDK9 mit IC50-Werten von 79 nM, 63 nM und 20 nM.

CAS-Nr.

920113-03-7

Molekulargewicht

438.3

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

CDK1, CDK4, CDK9

IC50

79 nM; 63 nM; 20 nM

Molekularformel

C21H20ClNO5.HCl

Chemischer Name

4H-1-Benzopyran-4-on, 2-(2-Chlorphenyl)-5,7-dihydroxy-8-[(2R,3S)-2-(Hydroxymethyl)-1-methyl-3-pyrrolidinyl]-, Hydrochlorid (1:1)

Löslichkeit

DMSO mg/mL; Wasser mg/mL; Ethanol mg/mL

In vitro

P276-00 zeigt eine 40-fache Selektivität gegenüber Cdk4-D1 im Vergleich zu Cdk2-E. Es zeigt starke antiproliferative Effekte gegen verschiedene menschliche Krebszelllinien, einschließlich HCT-116, U2OS, H-460, HL-60, HT-29, SiHa, MCF-7, Colo-205, SW-480, PC-3, Caco2, T-24 mit einem IC50-Bereich von 300 bis 800 nmol/L und erweist sich als hochselektiv für Krebszellen im Vergleich zu normalen Fibroblasten. P276-00 kann Cyclin D1 und Cdk4 auf ATP-wettbewerbsfähige Weise herunterregulieren und die Cdk4-spezifische pRb Ser780-Phosphorylierung verringern. P276-00 induziert auch Apoptose, indem es die zelluläre Caspase-3-Aktivität und die DNA-Leiterbildung aktiviert.

In vivo

P276-00, i.p. verabreicht mit 50 mg/kg täglich für 20 Behandlungen, kann das Wachstum von murinem Dickdarmkrebs (CA-51) signifikant hemmen. In einem murinen Lungenkarzinom-Modell (Lewis-Lunge) zeigt jedoch eine erhöhte Dosis von 60 mg/kg (30 mg/kg zweimal täglich), die jeden zweiten Tag i.p. für 7 Behandlungen verabreicht wird, eine signifikante Hemmung des Wachstums[2]. Es hemmt auch das Wachstum des menschlichen Dickdarmkarzinoms HCT-116 Xenografts und des menschlichen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms H-460 Xenografts[2]. Wirksamkeitsstudien zeigen, dass die maximal tolerierte Dosis 78 mg/kg/d beträgt[2].

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