PF-04457845

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Katalog-Nr.

CEI-1470

Beschreibung

PF-04457845 ist ein potenter und äußerst selektiver Inhibitor des Enzyms Fettsäureamid-Hydrolase (FAAH) mit einem IC50-Wert von 7,2 nM.

Produktübersicht

Fettsäureamid-Hydrolase oder FAAH ist ein Mitglied der Serin-Hydrolase-Familie von Enzymen. Es wurde erstmals 1993 gezeigt, dass es Anandamid abbaut. PF-04457845 ist ein potenter und äußerst selektiver Inhibitor der FAAH und zeigt sowohl schmerzlindernde als auch entzündungshemmende Wirkungen in Tierstudien, die mit Naproxen vergleichbar sind. Klinische Studie: Eine klinische Studie wurde genehmigt, um die Pharmakologie und Verträglichkeit von PF-04457845 bei gesunden Probanden zu bewerten. Die Ergebnisse zeigten, dass die FAAH1-Aktivität nach Dosen von mindestens 0,3 mg (Einzeldosis) und 0,5 mg einmal täglich (Mehrfachdosis) PF-04457845 fast vollständig gehemmt war (>97%). Die mittleren Fettsäureamidkonzentrationen erhöhten sich (3,5- bis 10-fach) bis zu einem Plateau und wurden dann nach PF-04457845 aufrechterhalten. Die FAAH1-Aktivität und die Fettsäureamidkonzentrationen kehrten innerhalb von 2 Wochen nach Beendigung der Dosis bei Dosen von bis zu 4 mg auf den Ausgangswert zurück. Es gab keine Hinweise auf Auswirkungen von PF-04457845 auf die kognitive Funktion. PF-04457845 wurde bei Dosen von bis zu 40 mg als Einzeldosis und 8 mg einmal täglich über 14 Tage gut vertragen. Diese Daten deuteten darauf hin, dass PF-04457845 bei Dosen, die die für die maximale Hemmung der FAAH1-Aktivität und die Erhöhung der Fettsäureamide erforderlichen Dosen überschreiten, gut vertragen wurde.

CAS-Nr.

1020315-31-4

Molekulargewicht

455,43

Reinheit

0,98

Lagerung

Bei -20°C lagern

Synonyme

PF 04457845; PF04457845

Targets

FAAH

IC50

7,2 nM

Molekularformel

C23H20F3N5O2

Chemischer Name

N-Pyridazin-3-yl-4-[[3-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]methylidene]piperidin-1-carboxamid

Löslichkeit

Löslich in DMSO

Versandbedingungen

Evaluierungsbeispiel Lösung: Schiff mit blauem Eis. Alle anderen verfügbaren Größen: Schiff mit RT oder blauem Eis auf Anfrage.

In vitro

Mechanistische Studien bestätigen, dass PF-04457845 ein zeitabhängiger, kovalenter FAAH-Inhibitor ist, der das katalytische Serin-Nukleophil von FAAH carbamylisiert. PF-04457845 hemmt das menschliche FAAH mit hoher Potenz und ist in vivo äußerst selektiv, wie durch aktivitätsbasierte Proteinprofilierung bestimmt wurde.

In vivo

Die orale Verabreichung von PF-04457845 erzeugte starke antinociceptive Effekte sowohl in entzündlichen als auch in nicht-entzündlichen Schmerzmodellen bei Ratten, mit einer minimalen effektiven Dosis von 0,1 mg/kg. PF-04457845 zeigte auch eine lange Wirkungsdauer, da eine einmalige orale Verabreichung von 1 mg/kg in vivo eine Wirksamkeit von 24 Stunden mit einer nahezu vollständigen Hemmung der FAAH-Aktivität und einer maximalen anhaltenden Erhöhung von Anandamid im Gehirn zeigte. Signifikant ist, dass bei mit PF-04457845 behandelten Mäusen mit 10 mg/kg keine Auswirkungen auf die Beweglichkeit, Katalepsie und Körpertemperatur festgestellt wurden. Diese Daten deuten darauf hin, dass PF-04457845 ein klinischer Kandidat für die Behandlung von Schmerzen und anderen Erkrankungen des Nervensystems ist.

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