PF-3758309

CEI-1472

PF-03758309 ist ein potenter, ATP-kompetitiver Pyrrolopyrazol-Inhibitor von PAK4 mit einem IC50 von 1,3 nM.

PF-3758309 ist ein Inhibitor von PAK4 mit einem IC50 von 1,3 nM. P21-aktivierte Kinasen (PAKs) sind die Familie der Serin/Threonin-Kinasen, die eine wichtige Rolle bei der Verknüpfung von Rho GTPase mit der Umstrukturierung des Zytoskeletts und der nukleären Signalgebung spielen. PAK4 ist ein Mitglied der PAK-Familie, das speziell für die Interaktion mit der GTP-gebundenen Form von Cdc42 und der JNK-Familie verantwortlich ist. PAK4 ist an der Bildung von Filopodien beteiligt und könnte eine Rolle bei der Umstrukturierung des Aktin-Zytoskeletts spielen. Biochemische Studien haben gezeigt, dass PF-3758309 ein ATP-wettbewerblicher Inhibitor von PAK4 ist, der die Kinaseaktivität hemmt. Als PAK4 mit einem Panel von Tumorzelllinien untersucht wurde, stellte sich heraus, dass PF-3758309 die Phosphorylierung des PAK4-Substrats GEF-H1 sowie das von PAK4 induzierte anheftungsunabhängige Zellwachstum mit IC50-Werten von 1,3 nM bzw. 4,7 ± 3 nM hemmte. Als PF-3758309 mit einem Panel von PAKs-assoziierten Kinasen getestet wurde, zeigte es eine gute Potenz und Spezifität für PAK4. Zellanalysen bestätigten, dass PF-3758309 PAK4-abhängige Signalmuster moduliert und unerwartete Verbindungen zu zusätzlichen p53-Wegen identifiziert. Die in vivo-Aktivität von PF-3758309 wurde in einem Panel von menschlichen Xenograft-Modellen, einschließlich HCT116 und A549-Modellen, untersucht. Die zweimal tägliche orale Verabreichung von PF-3758309 (7,5-30 mg/kg BID) über 9-18 Tage führte zu einer signifikanten Hemmung des Tumorwachstums in allen Modellen. Das Tumorwachstum wurde als durch PAK-abhängige Wege im HCT116- und A549-Modell verursacht gezeigt. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass PF-3758309 die PAK-assoziierte Zellproliferation und -überleben in bestimmten Modellen reguliert. Daher zeigte PF-3758309 eine hemmende Aktivität auf PAK4.

898044-15-0

490,62

0,98

Bei -20°C lagern

PF 3758309; PF3758309

PAK4

Ki=18.7 nM, Kd = 2.7 nM

C25H30N8OS

N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamid

Löslich in DMSO > 10 mM

Evaluierungsbeispiel Lösung: Schiff mit blauem Eis. Alle anderen verfügbaren Größen: Schiff mit RT oder blauem Eis auf Anfrage.