PHA-793887

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Katalog-Nr.

CEI-0918

Beschreibung

PHA-793887 ist ein neuartiger und potenter Inhibitor von CDK2, CDK5 und CDK7 mit einer IC50 von 8 nM, 5 nM und 10 nM. Es ist mehr als 6-fach selektiver für CDK2, 5 und 7 als für CDK1, 4 und 9. Phase 1.

CAS-Nr.

718630-59-2

Molekulargewicht

361,48

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

CDK2, CDK5, CDK7

IC50

8 nM; 5 nM; 10 nM

Molekularformel

C19H31N5O2

Chemischer Name

N-(6,6-Dimethyl-5-(1-Methylpiperidin-4-carbonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-yl)-3-methylbutanamid

Löslichkeit

DMSO 72 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol 72 mg/mL

In vitro

PHA-793887 hat eine geringe Aktivität gegen CDK1, CDK4, CDK9 und GSK3β mit IC50 von 60 nM, 62 nM, 138 nM und 79 nM, jeweils. PHA-793887 hemmt die Zellproliferation vieler Tumorzelllinien, einschließlich A2780, HCT-116, COLO-205, C-433, DU-145, A375, PC3, MCF-7 und BX-PC3, mit IC50 von 88 nM–3,4 μM. PHA-793887 (1 μM) zeigt eine Abnahme in der S-Phase, eine anschließende Zunahme der G1-Phase und eine leichte Ansammlung der G2/M-Phase in A2780-Zellen. PHA-793887 (3 μM) erhöht signifikant die G2/M-Phase und reduziert die DNA-Synthese. PHA-793887 ist zytotoxisch für leukämische Zelllinien, einschließlich K562, KU812, KCL22 und TOM1, mit IC50 von 0,3–7 μM, ist jedoch nicht zytotoxisch für normale, nicht stimulierte periphere Blutmononukleärzellen oder CD34+ hämatopoetische Stammzellen. In Kolonie-Assays zeigt PHA-793887 eine sehr hohe Aktivität gegen Leukämiezelllinien mit IC50 von weniger als 0,1 μM. PHA-793887 induziert einen Zellzyklus-Stopp, hemmt die Phosphorylierung von Rb und Nucleophosmin und moduliert die Expression von Cyclin E und cdc6 bei 0,2−1 μM und induziert Apoptose bei 5 μM.

In vivo

PHA-793887 (10–30 mg/kg) zeigt eine gute Wirksamkeit in den humanen Ovarial-A2780-, Kolon-HCT-116- und Pankreas-BX-PC3-Karzinom-Xenograft-Modellen. PHA-793887 (20 mg/kg) ist wirksam in Xenograft-Modellen von K562- und HL60-Zellen, einem primären leukämischen disseminierten Modell und einem hochbelasteten disseminierten ALL-2-Modell, das von einem rezidivierten Philadelphia-positiven akuten lymphoiden Leukämie-Patienten abgeleitet wurde.

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