R428(BGB324)

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Katalog-Nr.

CEI-0837

Beschreibung

R428 ist ein Inhibitor von Axl mit einer IC50 von 14 nM, >100-fach selektiv für Axl im Vergleich zu Abl. Die Selektivität für Axl ist auch größer als die von Mer und Tyro3 (50- bis 100-fach selektiver) sowie InsR, EGFR, HER2 und PDGFRβ (100-fach selektiver).

CAS-Nr.

1037624-75-1

Molekulargewicht

506,64

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

Axl

IC50

14 nM

Molekularformel

C30H34N8

Chemischer Name

1H-1,2,4-Triazol-3,5-diamin, 1-(6,7-Dihydro-5H-benzo[6,7]cyclohepta[1,2-c]pyridazin-3-yl)-N3-[(7S)-6,7,8,9-Tetrahydro-7-(1-pyrrolidinyl)-5H-benzocyclohepten-2-yl]-

Löslichkeit

DMSO 60 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol <1 mg/mL

In vitro

R428 blockiert die katalytischen und prokanzerösen Aktivitäten von Axl. R428 hemmt Axl mit niedriger nanomolarer Aktivität und blockiert Axl-abhängige Ereignisse, einschließlich der Phosphorylierung von Akt, der Invasion von Brustkrebszellen und der Produktion proinflammatorischer Zytokine. In einer aktuellen Studie zeigt der Axl-Inhibitor R428 eine mittlere IC50-Dosis von ∼ 2,0 μM für die primären CLL-B-Zellen nach 24 Stunden Behandlung, und normale B-, T- und natürliche Killer(NK)-Zellen zeigen bei dieser Dosis von R428 (2,5 μM) unter ähnlichen experimentellen Bedingungen keine signifikante Menge an Zellsterben.

In vivo

Pharmakologische Untersuchungen zeigen eine günstige Exposition nach oraler Verabreichung, sodass R428-behandelte Tumoren eine dosisabhängige Reduktion der Expression des Zytokins Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktors und des transkriptionalen Regulators der epithelial-mesenchymalen Transition Snail aufweisen. Unterstützend zu einer früheren Studie hemmt R428 die Angiogenese in Modellen mit mikropocket in der Hornhaut und Tumormodellen. Die Verabreichung von R428 reduziert die metastatische Belastung und verlängert das Überleben in MDA-MB-231 intrakardialen und 4T1 orthotopischen (medianes Überleben, >80 Tage im Vergleich zu 52 Tagen; P < 0,05) Mausmodellen der Brustkrebsmetastase.

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