RG7112

CEI-1503

RG7112 ist der erste klinische Kleinmolekülinhibitor von MDM2.

RG7112 ist ein selektiver Inhibitor der p53-MDM2-Bindung, der p53 von negativer Kontrolle befreit und den p53-Weg in Krebszellen aktiviert, was zu Zellzyklusarrest und Apoptose führt. P53 ist ein potenter Tumorsuppressor, der die Transkription einer Untergruppe von Genen aktiviert, die den Zellzyklus und die Apoptose steuern. MDM2 ist ein negativer Regulator von p53, der an die Transaktivierungsdomäne von p53 bindet und dessen Fähigkeit zur Aktivierung der Transkription hemmt. MDM2 ist auch eine E3-Ubiquitin-Ligase, die p53 für den proteasomalen Abbau markiert. Die Überexpression von MDM2 ist eines der Mechanismen, durch die die Funktion des Wildtyp-p53 beeinträchtigt wird. RG7112 wurde umfassend in vielen Zelllinien profiliert. In 15 Krebszelllinien, die Wildtyp-p53 exprimieren, zeigt es eine IC50 im Bereich von 0,18-2,2 μM. Die Hemmung ist jedoch in sieben Krebszelllinien mit p53-Mutation deutlich geringer, IC50 5,7-20,3 μM. Die gesamte Selektivität beträgt das 14-fache. In den Tiermodellen trat die durch RG7112 induzierte Thrombozytopenie relativ spät während der Behandlungsperiode auf und hielt nach Absetzen des Medikaments an, was darauf hindeutet, dass das Medikament auf frühe hämatopoetische Vorläuferzellen wirkt. Dies wird durch die Fähigkeit von RG7112 unterstützt, die Bildung von CFU-MK-Kolonien durch die CD34t-Zellen in vitro zu hemmen. Die Verabreichung von RG7112 bei Ratten und Affen reduziert die WBC-Zahlen und, in geringerem Maße, die Hämoglobinwerte. Bei Patienten, die mit RG7112 behandelt wurden, ist Neutropenie eines der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, während Anämie nur bei 2 von 20 Patienten auftrat. Interessanterweise beeinflusste die gleiche Konzentration von RG7112, die die Bildung von CFU-MK-Kolonien reduzierte, in vitro nicht signifikant die Bildung von BFU-E- und CFU-GM-abgeleiteten Kolonien.

939981-39-2

727,78

0,98

Bei -20°C lagern

RG-7112; RG 7112

MDM2

C38H48Cl2N4O4S

[(4S,5R)-2-(4-tert-butyl-2-ethoxyphenyl)-4,5-bis(4-chlorophenyl)-4,5-dimethylimidazol-1-yl]-[4-(3-methylsulfonylpropyl)piperazin-1-yl]methanon

Löslich in DMSO

Bewertung Musterlösung: Schiff mit blauem Eis. Alle anderen verfügbaren Größen: Schiff mit RT oder blauem Eis auf Anfrage.