Tandutinib (MLN518)

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Katalog-Nr.

CEI-0894

Beschreibung

Tandutinib (MLN518, CT53518) ist ein potenter FLT3-Antagonist mit einem IC50 von 0,22 μM, hemmt auch PDGFR und c-Kit, 15- bis 20-fach höhere Potenz für FLT3 im Vergleich zu CSF-1R und >100-fache Selektivität für dasselbe Ziel im Vergleich zu FGFR, EGFR und KDR. Phase 1/2.

Alias

CT53518

CAS-Nr.

387867-13-2

Molekulargewicht

562,7

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Synonyme

CT53518

Targets

FLT3, PDGFRβ, c-Kit

IC50

0,22 μM; 0,20 μM; 0,17 μM

Molekularformel

C31H42N6O4

Chemischer Name

N-(4-Isopropoxyphenyl)-4-(6-Methoxy-7-(3-(Piperidin-1-yl)propoxy)quinazolin-4-yl)piperazin-1-carboxamid

Löslichkeit

DMSO 5 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol 19 mg/mL

In vitro

Tandutinib hat eine geringe Aktivität gegen EGFR, FGFR, KDR, InsR, Src, Abl, PKC, PKA und MAPKs. Tandutinib hemmt das IL-3-unabhängige Zellwachstum und die FLT3-ITD-Autophosphorylierung mit einem IC50 von 10-100 nM. Tandutinib hemmt auch die Proliferation von menschlichen Leukämie-Ba/F3-Zellen mit FLT3-ITD-Mutationen mit IC50-Werten von 10-30 nM und die FLT3-ITD-positiven Molm-13- und Molm-14-Zellen mit einem IC50 von 10 nM. In FLT3-ITD-positiven Molm-14-Zellen, jedoch nicht in den FLT3-ITD-negativen THP-1-Zellen, führt die Behandlung mit Tandutinib zu einer signifikanten Apoptose von 51% bzw. 78% nach 24 bzw. 96 Stunden, aufgrund der spezifischen FLT3-Hemmung. Tandutinib hemmt bevorzugt das Wachstum von Blastkolonien von FLT3 ITD-positiven im Vergleich zu ITD-negativen Patienten mit AML, ohne die Kolonieformation normaler menschlicher Vorläuferzellen zu beeinträchtigen.

In vivo

Die orale Verabreichung von Tandutinib mit 60 mg/kg zweimal täglich erhöht signifikant das Überleben von Mäusen, die Ba/F3-Zellen mit dem W51 FLT3-ITD-Mutanten exprimieren, und führt zu einer signifikanten Reduktion der Sterblichkeit in einem Mausmodell für Knochenmarktransplantationen. Die Behandlung mit Tandutinib bei 180 mg/kg zweimal täglich hat eine geringe Toxizität gegenüber der normalen Hämatopoese, jedoch ist es eine Dosis, bei der Tandutinib wirksam zur Behandlung von FLT3 ITD-positiver Leukämie bei Mäusen ist.

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