A1AT

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Alpha-1-Antitrypsin ist ein Glykoprotein. Es enthält 10 bis 20 Prozent Kohlenhydrate und wird überwiegend in der Leber synthetisiert. Molekulargewicht: 5,6 kDa; In-vivo-Halbwertszeit: 5,6 Tage; wichtigster Bestandteil der α1-Globulin-Fraktion in der Routine-Proteinelektrophorese. Seine biologische Funktion besteht in der Hemmung von Trypsin, Chymotrypsin, Hyaluronidase, Plasmin, Elastase u. a. sowie in der Hemmung von Thrombin, Urokinase und weiteren Enzymen. Es handelt sich um einen Breitband-Proteaseinhibitor. Zudem ist es ein Akute-Phase-Protein bei entzündlichen Erkrankungen. α1-Antitrypsin kann über Kapillaren in die interstitielle Flüssigkeit übertreten, liegt bei lokalen Entzündungen häufig in hoher Konzentration vor und entfaltet eine gewisse begrenzende Wirkung auf akute entzündliche Erkrankungen.

Abbildung 1. Proteinstruktur von Alpha-1-Antitrypsin.

Funktionen

A1AT ist ein 52-kDa-Serpin und gilt als das klinisch bedeutendste Serpin; die Begriffe α1-Antitrypsin und Proteaseinhibitor (Pi) werden häufig synonym verwendet. Die meisten Serpine inaktivieren Enzyme durch kovalente Bindung. Diese Enzyme werden lokal in relativ niedrigen Konzentrationen freigesetzt und unmittelbar durch Proteine wie A1AT neutralisiert. Im Rahmen der Akute-Phase-Reaktion sind weitere Konzentrationsanstiege erforderlich, um die durch aktivierte Neutrophile und deren Elastase verursachten Schäden (Zerstörung von Bindegewebe/Elastin) zu „begrenzen“. Neben der Begrenzung der Elastaseaktivität und damit der Gewebedegradation kann A1PI zudem die Migration von Lymphozyten durch den Thymus und durch Gewebe (einschließlich unreifer T-Zellen) fördern; unreife T-Zellen reifen im Thymus zu immunologisch kompetenten T-Zellen heran und werden anschließend in das Gewebe freigesetzt, um die Immunantwort zu verbessern. Wie alle Serinproteaseinhibitoren weist A1AT eine typische lamellare und helikale Sekundärstruktur auf. Mutationen in diesen Bereichen können zur Aggregation und Akkumulation nicht funktionsfähiger Proteine in der Leber führen.

Rolle bei Erkrankungen

Zu den mit diesem Protein assoziierten Erkrankungen zählt der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, bei der ein Mangel an Alpha-1-Antitrypsin zu chronischer Gewebeschädigung führen kann. Dies führt insbesondere zur Degeneration des Lungengewebes und letztlich zu den charakteristischen Manifestationen eines Lungenemphysems. [11] Es gibt Hinweise darauf, dass Zigarettenrauch eine Oxidation von Methionin 358 (382 in der Vorläuferform, die ein 24 Aminosäuren umfassendes Signalpeptid enthält) von α1-Antitrypsin verursachen kann; dieses Residuum ist essenziell für die Bindung an Elastase. Dies gilt als einer der Hauptmechanismen, über den Rauchen (oder Passivrauchen) ein Emphysem verursachen kann. Da A1AT in der Leber exprimiert wird, können bestimmte Mutationen im Gen, das dieses Protein kodiert, zu Fehlfaltungen und einer beeinträchtigten Sekretion führen, was eine Leberzirrhose begünstigen kann.

Anwendungen

Alpha-1-Antitrypsin-Konzentrat wird aus Plasma von Blutspendern hergestellt. Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) hat die Anwendung von vier aus humanem Plasma gewonnenen Alpha-1-Antitrypsin-Produkten zugelassen: Prolastin, Zemaira, Glassia und Aralast. Diese Produkte zur intravenösen A1AT-Augmentationstherapie können bis zu 100.000 US-Dollar pro Person und Jahr kosten. Die Anwendung erfolgt intravenös in einer Dosierung von 60 mg/kg einmal wöchentlich; obwohl höhere Dosen eingesetzt werden können, um eine wöchentliche Gabe z. B. während Urlaubszeiten zu überbrücken, ergibt sich daraus kein zusätzlicher Nutzen. Im August 2015 hat die Europäische Union den Alpha1-Proteaseinhibitor (Respreeza) für die medizinische Anwendung zugelassen. Er ist als Erhaltungstherapie zur Verlangsamung der Progression des Emphysems bei Erwachsenen mit schwerem Alpha-1-Proteaseinhibitor-Mangel (z. B. Genotyp PiZZ, PiZ (ineffektiv), Pi (ineffektiv, ineffektiv), PiSZ) indiziert. Die Betroffenen sollten die bestmöglichen medikamentösen und nichtmedikamentösen Therapien erhalten und Hinweise auf eine progrediente Lungenerkrankung aufweisen; diese Patientinnen und Patienten sollten durch erfahrenes medizinisches Fachpersonal beurteilt werden.

Referenz

1. Lapidot T.; et al. Current understanding of stem cell mobilization: the roles of chemokines, proteolytic enzymes, adhesion molecules, cytokines, and stromal cells. Exp Hematol. 2012,30 (9): 973–981.