A1AT

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Alpha-1-Antitrypsin ist ein Glykoprotein. Es enthält 10 bis 20 Prozent Zucker und wird hauptsächlich von der Leber produziert. Molekulargewicht 5,6 kD, in vivo Halbwertszeit 5,6 Tage, der wichtigste Bestandteil von 1-Globulin bei der routinemäßigen Proteinelektrophorese. Seine biologische Funktion liegt in der Hemmung von Trypsin, Chymotrypsin, Hyaluronidase, Plasmin, elastischer Protease usw. sowie in der Hemmung von Thrombin, Urokinase und anderen Enzymen. Es ist ein Breitband-Proteasehemmer. Es ist auch ein akutes reaktives Protein bei entzündlichen Erkrankungen, α 1. Antitrypsin kann durch Kapillaren in die Interstitialflüssigkeit gelangen, was oft in hoher Konzentration bei der lokalen Entzündung vorkommt und eine gewisse begrenzende Wirkung auf akute entzündliche Erkrankungen hat.

Abbildung 1. Proteinstruktur von Alpha-1-Antitrypsin.

Funktionen

A1AT ist ein 52-KDA Serpin, das als das prominenteste Serpin in der Medizin gilt; Der Begriff -1, Antitrypsin und Proteasehemmer (Pi) werden oft synonym verwendet. Die meisten Serine inaktivieren Enzyme, indem sie kovalent an sie binden. Diese Enzyme werden lokal in relativ niedrigen Konzentrationen freigesetzt und sofort von Proteinen wie A1AT beseitigt. In der akuten Phaseantwort sind weitere Erhöhungen erforderlich, um den durch aktivierte Neutrophile und deren Elastaseenzyme (die das Bindegewebe Fibroelastin zerstören) verursachten Schaden zu "begrenzen". Neben der Begrenzung der Elastaseaktivität zur Begrenzung des Gewebeabbaus kann A1PI auch Lymphozyten anregen, durch das Thymusgewebe (einschließlich unreifer T-Zellen) zu wandern, und unreife T-Zellen im Thymus reifen zu immunfähigen T-Zellen, die in das Gewebe freigesetzt werden, um die Immunantwort zu verbessern. Wie alle Serin-Proteasehemmer hat A1AT eine typische lamellare und helikale Sekundärstruktur. Mutationen in diesen Regionen können zur Aggregation und Ansammlung von nicht funktionalen Proteinen in der Leber führen.

Rolle bei Krankheiten

Krankheiten dieses Proteins umfassen die Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, die eine autosomal dominante genetische Erkrankung ist, bei der ein Mangel an Alpha-1-Antitrypsin zu einer chronischen Gewebesuppression führen kann. Dies führt insbesondere zur Degeneration des Lungengewebes und letztendlich zu den charakteristischen Manifestationen von Emphysem. [11] Es gibt Hinweise darauf, dass Zigarettenrauch die Oxidation von α1-Antitrypsin Methionin 358 (382 vorbehandelte Form, die ein 24 Aminosäuren Signalpeptid enthält) verursachen kann, was ein essentielles Rest für die Bindung von Elastase ist. Dies wird als einer der Hauptmechanismen angesehen, durch den Rauchen (oder Passivrauchen) Emphysem verursachen kann. Da A1AT in der Leber exprimiert wird, können bestimmte Mutationen im Gen, das dieses Protein kodiert, Faltungsfehler und beeinträchtigte Sekretion verursachen, was zu Leberzirrhose führt.

Anwendungen

Alpha-1-Antitrypsin-Konzentrat wird aus dem Plasma von Blutspendern hergestellt. Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) hat die Verwendung von vier Alpha-1-Antitrypsin-Produkten, die aus menschlichem Plasma gewonnen werden, genehmigt: Prolastin, Zemaira, Glassia und Aralast. Diese Produkte zur intravenösen Verbesserung der A1AT-Behandlung können bis zu 100.000 USD pro Person und Jahr kosten. Es wird intravenös in einer Dosis von 60 mg/kg einmal pro Woche verabreicht; obwohl höhere Dosen des Medikaments verwendet werden können, um die wöchentliche Anwendung zu unterbrechen, wie z.B. während Urlaubszeiten, bietet dies keine zusätzlichen Vorteile. Im August 2015 genehmigte die Europäische Union Alpha1-Proteasehemmer (Respreeza) für die medizinische Verwendung. Es wird als Erhaltungsbehandlung zur Verlangsamung des Fortschreitens von Emphysem bei Erwachsenen mit schwerem Alpha-1-Proteasehemmer-Mangel (z.B. Genotyp PiZZ, PiZ (ineffektiv), Pi (ineffektiv, ineffektiv), PiSZ) angezeigt. Personen sollten die besten medikamentösen und nicht-medikamentösen Behandlungen erhalten und Anzeichen einer fortschreitenden Lungenerkrankung zeigen; diese Patienten sollten von erfahrenem medizinischem Personal bewertet werden.

Referenz

1. Lapidot T.; et al. Current understanding of stem cell mobilization: the roles of chemokines, proteolytic enzymes, adhesion molecules, cytokines, and stromal cells. Exp Hematol. 2012,30 (9): 973–981.