ACLY

Verwandte Lektüre

Die ATP-Citrat-Lyase (ACLY) ist ein wichtiges Enzym der Lipidbiosynthese im Kontext des Glukosestoffwechsels. In der Regel wird Citrat in den Mitochondrien synthetisiert und über den mitochondrialen Citrat-Carrier (kodiert durch das Gen SLC25A1) in das Zytoplasma transportiert, wo unter Katalyse durch ACLY Acetyl-CoA (AcCoA) und Oxalacetat gebildet werden. AcCoA ist an zahlreichen essenziellen biologischen Prozessen beteiligt, darunter die Synthese von Fettsäuren, Acetylcholin und Cholesterin sowie die Acetylierung von Proteinsubstraten einschließlich Histonen. Inzwischen wurden hochauflösende Kristallstrukturen der bakteriellen und humanen ACLY aufgeklärt, wodurch Konformation, Substratbindung und katalytischer Mechanismus von ACLY charakterisiert werden können. Diese Forschungsfortschritte liefern wichtige Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer ACLY-Inhibitoren und tragen zur Aufklärung der bedeutenden Rolle von ACLY bei Hyperlipidämie und verschiedenen Krebserkrankungen bei.

Subzelluläre Lokalisation des ACLY-Gens

ACLY liegt bei Pflanzen und Tieren überwiegend im Zytoplasma vor. Einige Wissenschaftler haben ACLY-Aktivität in den Chloroplasten höherer Pflanzen nachgewiesen. Bei Meeresalgen ist ACLY-Aktivität ausschließlich im Zytoplasma vorhanden; in den Chromosomen ist keine ACLY-Aktivität nachweisbar. ACLY in jungen Erbsenblättern ist überwiegend im Zytoplasma lokalisiert.

Domänenorganisation

Humane ACLY umfasst insgesamt 1.101 Aminosäurereste und liegt als 480-kDa-Homotetramer vor. Sie kann in sechs Domänen unterteilt werden. Domäne 1 kann CoA binden; die Phosphorylierung von His760 in Domäne 2 stellt die zentrale Stelle für die katalytische Reaktion dar; die durch Domäne 3 und 4 gebildete ATP-Grasp-Faltung kann ATP binden; Domäne 5 ist die Citrat-Bindungsstelle. Die Aminosäuresequenz der C-terminalen Domäne weist eine geringe Sequenzhomologie zur Citrat-Synthase (CS) auf.

Abb. 1. Domänenorganisation der humanen ACLY (Wei, J.; et al. 2019)

Struktur von ACLY

Die Struktur des humanen ACLY-Homotetramers wird durch die enge Assoziation der α-Helices des CS-Domänenkerns gebildet, wobei die N-Termini der vier Protomer-Einheiten an der Peripherie lokalisiert sind. Citryl-CoA wird am N-Terminus eines Protomers gebildet und anschließend in die CCLY-Domäne eines anderen Protomers übertragen, um die katalytische Reaktion zu vollenden. Diese Struktur erklärt umfassend, warum ACLY die Gesamtreaktion ausschließlich in der Tetramerform vollständig durchführen kann. Der Inhibitor NDI-091143 bindet an den hydrophoben Kern von Domäne 5 (abweichend von der Citrat-Bindungsstelle). Diese Bindung induziert eine Konformationsänderung in ACLY, wodurch die Seitenkette von Ile344 um etwa 6 Å und die Guanidiniumgruppe von Arg379 um etwa 12 Å verschoben werden; dadurch kann Citrat nicht mehr erkannt werden, was die Bindung an Citrat verhindert. Die Aufklärung dieses Mechanismus hat die „Druggability“ von ACLY deutlich erhöht und eine belastbare Grundlage für die Arzneimittelentwicklung zur Behandlung von Krebserkrankungen und Stoffwechselstörungen geschaffen. 

Abb. 2. Struktur des humanen ACLY-Tetramers im Komplex mit NDI091143 und ADP (Wei, J.; et al. 2019)

ACLY-Inhibitor

Der ACLY-Inhibitor Nexletol (Bempedoinsäure) ist derzeit von der FDA als ergänzende Therapie zu Statinen für Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (ASCVD) oder heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) zugelassen. Das Pharmaunternehmen Esperion berichtete die Studienergebnisse zu Nexletol bei 2.230 ASCVD- und HeFH-Patienten. Die Ergebnisse zeigten, dass die zusätzliche Gabe dieses Arzneimittels zu Statinen die LDL-Cholesterinwerte sowie den Entzündungsbiomarker C‑reaktives Protein signifikant senken kann. Einige Analysten gehen davon aus, dass Nexletol bis zu ein Viertel des Marktes für Cholesterinsenker einnehmen könnte und ein Umsatzmaximum von 2 bis 3 Milliarden US-Dollar erreichen dürfte.

Schlussfolgerungen

Seit der Entdeckung der ATP-Citrat-Lyase wurden umfangreiche Untersuchungen zu ihrer enzymatischen Aktivität und Funktion durchgeführt, wobei erhebliche Fortschritte erzielt wurden. Die ATP-Citrat-Lyase spielt eine wichtige Rolle im Organismus. Die unter ihrer Wirkung gebildete Menge an Acetyl-CoA stellt den einzigen Weg dar, über den der Organismus Acetyl-CoA produzieren kann. Es gibt keinen alternativen Mechanismus, um den für den Organismus erforderlichen Acetyl-CoA-Bedarf zu ergänzen. In den letzten Jahren berichteten einige Wissenschaftler, dass sich dadurch die Resistenz von Nutzpflanzen verbessern lässt; ACLY ist für Wachstum und Entwicklung von Pflanzen essenziell.