ACLY

Verwandte Lektüre

ATP-Citrat-Lyase (ACLY) ist ein wichtiges Enzym, das an der Lipidbiogenese im Zusammenhang mit dem Glukosestoffwechsel beteiligt ist. Im Allgemeinen wird Citrat in den Mitochondrien synthetisiert und durch das mitochondriale Citratträgerprotein (kodiert durch das Gen SLC25A1) ins Zytoplasma transportiert, wo Acetyl-CoA (AcCoA) und Oxalacetat unter der Katalyse von ACLY produziert werden. AcCoA ist an vielen wichtigen Lebensaktivitäten beteiligt, einschließlich der Synthese von Fettsäuren, Acetylcholin und Cholesterin sowie der Acetylierung von Proteinunterlagen, einschließlich Histonen. Derzeit wurde die hochauflösende Kristallstruktur von bakterieller und menschlicher ACLY aufgeklärt, die Konformation, Substratbindung und den katalytischen Prozess von ACLY können charakterisiert werden. Diese Forschungsfortschritte werden wichtige Hinweise für die Entwicklung neuer ACLY-Inhibitoren liefern und die wichtige Rolle von ACLY bei Hyperlipidämie und verschiedenen Krebsarten klären.

Subzelluläre Lokalisation des ACLY-Gens

ACLY existiert hauptsächlich im Zytoplasma von Pflanzen und Tieren. Einige Wissenschaftler haben die ACLY-Aktivität in den Chloroplasten höherer Pflanzen gefunden. In Algen ist die ACLY-Aktivität nur im Zytoplasma vorhanden, und es gibt keine ACLY-Aktivität in den Chromosomen. Die ACLY junger Blätter von Erbsen existiert hauptsächlich im Zytoplasma.

Domänenorganisation

Die menschliche ACLY enthält insgesamt 1.101 Aminosäurereste und liegt in Form eines 480 kDa Homo-Tetramers vor. Sie kann in sechs Domänen unterteilt werden. Domäne 1 kann an CoA binden, die Phosphorylierung von His760 in Domäne 2 ist die Schlüsselstelle für die katalytische Reaktion, die ATP-greifende Faltung, die von Domäne 3 und 4 gebildet wird, kann ATP binden, und Domäne 5 ist die Citratbindungsstelle. Die Aminosäuresequenz der C-terminalen Domäne weist eine schwache Sequenzhomologie mit Citrat-Synthase (CS) auf.

Abb. 1. Domänenorganisation der menschlichen ACLY (Wei, J.; et al. 2019)

Struktur von ACLY

Die Struktur des menschlichen ACLY-Homo-Tetramers wird durch die enge Kombination der α-Helix des CS-Domänenkerns gebildet, und die N-Terminals der vier Protomer befinden sich an der Peripherie. Citryl-CoA wird am N-terminal eines Protomers gebildet und dann an die CCLY-Domäne eines anderen Protomers übertragen, um die katalytische Reaktion abzuschließen. Diese Struktur erklärt vollständig, dass ACLY nur im Tetramer verwendet werden kann. Der Grund, warum die gesamte Reaktion nur in dieser Form abgeschlossen werden kann. Diese Struktur erklärt vollständig, warum ACLY die gesamte Reaktion nur in Form eines Tetramers abschließen kann. Der Inhibitor NDI-091143 bindet an den hydrophoben Kern von Domäne 5 (anders als die Citratbindungsstelle), diese Bindung verursacht eine konformationale Änderung in ACLY, die die Seitenkette von Ile344 um etwa 6 Å und die Guanidiniumgruppe von Arg379 um etwa 12 Å verschiebt, wodurch es nicht mehr in der Lage ist, Citrat zu erkennen, und somit die Kombination mit Citrat blockiert. Die Entdeckung dieses Mechanismus hat die „Medikamentenfähigkeit“ von ACLY erheblich erhöht und eine solide Grundlage für die Arzneimittelentwicklung zur Behandlung von Krebs und Stoffwechselstörungen geschaffen.  

Abb. 2. Struktur des menschlichen ACLY-Tetramers im Komplex mit NDI091143 und ADP (Wei, J.; et al.2019)

Inhibitor von ACLY

Derzeit wurde der ACLY-Inhibitor Nexletol (Bempedoinsäure) von der FDA als Statin-Ergänzungstherapie für Patienten mit atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung (ASCVD) oder heterozygotem familiärem Hypercholesterinämie (HeFH) genehmigt. Das Pharmaunternehmen Esperion berichtete über die Testergebnisse von Nexletol bei 2230 ASCVD- und HeFH-Patienten. Die Ergebnisse zeigten, dass die Hinzufügung dieses Medikaments zu Statinen die LDL-Cholesterinwerte und den Entzündungsbiomarker: C-reaktives Protein signifikant reduzieren kann. Einige Analysten sagten, dass Nexletol bis zu ein Viertel des Cholesterinmedikamentemarktes einnehmen könnte und voraussichtlich einen Höchstumsatz von 2 bis 3 Milliarden US-Dollar erreichen wird.

Schlussfolgerungen

Seit der Entdeckung der ATP-Citrat-Lyase wurden zahlreiche Studien zu ihrer enzymatischen Aktivität und Funktion durchgeführt, und es wurden erhebliche Fortschritte erzielt. Die ATP-Citrat-Lyase spielt eine wichtige Rolle im Organismus. Die Produktion von Acetyl-CoA unter ihrem Einfluss ist der einzige Weg für den Organismus, Acetyl-CoA zu produzieren. Es gibt keinen anderen Weg, um das vom Organismus benötigte Acetyl-CoA zu ergänzen. In den letzten Jahren haben einige Wissenschaftler berichtet, dass sie die Widerstandsfähigkeit von Pflanzen verbessern kann, ACLY ist für das Wachstum und die Entwicklung von Pflanzen unerlässlich.