ADA

Verwandte Lektüre

Biochemie

ADA ist ein weit verbreitetes Stoffwechselenzym, dessen höchste Konzentrationen in lymphatischen Geweben, insbesondere im Thymus und im Magen-Darm-Trakt, beobachtet werden. Zusammen mit der Purin-Nukleosid-Phosphorylase bildet es einen wichtigen Teil des Purin-Rettungswegs und ist verantwortlich für die Deaminierung von Adenosin und 2'Deoxyadenosin zur Produktion von Inosin und 2'Deoxyinosin. Das Fehlen oder die Zerstörung dieses Enzyms führt dazu, dass diese Substrate innerhalb und außerhalb der Zelle akkumulieren. Adenosin stammt hauptsächlich aus dem Abbau von RNA und Adenosintriphosphat (ATP), und 2'Deoxyadenosin entsteht beim Abbau von DNA. Eine erhöhte Aufnahme von 2'Deoxyadenosin in die Zelle und anschließend die Phosphorylierung durch Deoxycytidinkinase führen zur Akkumulation von Deoxyadenosintriphosphat (dATP), wodurch die Ribonukleotid-Reduktase gehemmt wird, was die normale DNA-Synthese und -Reparatur verhindert. Adenosin ist ein wichtiges extrazelluläres Signalmolekül, und die Zerstörung dieser Signalwege beeinträchtigt die normale Immunantwort. Adenosinrezeptoren gehören zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, einschließlich vier Subtypen (A₁, A_2A, A_2B und A₃). Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Zellphysiologie in verschiedenen Geweben wie dem Gehirn und dem Herz-Kreislauf-System.

Abbildung 1. Der Adenosindeaminase (ADA) Stoffwechsel (Sauer, A.V.; et al. 2012)

Toxische Wirkung von Adenosin

Unter normalen physiologischen Bedingungen spielt Adenosin eine Rolle bei der Feinabstimmung der Immunantwort. Wenn jedoch die Adenosinkonzentration steigt (wie bei ADA-Mangel), wird dieses Gleichgewicht gestört. Zum Beispiel vermittelt die Aktivierung des A_2A Adenosinrezeptors durch Adenosin immunsuppressive Effekte: cAMP, das nach der Aktivierung des Rezeptors produziert wird, wirkt über einen negativen Rückkopplungsmechanismus, um den "geschlossenen" Signalweg in aktivierten Immunzellen zu hemmen und auszulösen. Studien haben gezeigt, dass der Anstieg von cAMP, der durch die Aktivierung von A_2A Rezeptoren erzeugt wird, die Signaltransduktionsereignisse stört, die nach der TCR-Aktivierung auftreten, und daher auch die nachgeschalteten Effektorfunktionen hemmen kann. In CD4+ und CD8+ T-Zellen wurde sowohl in vivo als auch in vitro die Fähigkeit von exogenem Adenosin gezeigt, die TCR-ausgelöste Aktivierung zu reduzieren.

Abbildung 2. ADA-Mangel führt zu einer Ansammlung von Adenosin (A) und Deoxyadenosin (B) - verschiedene Mechanismen werden für die erhöhte Konzentration jedes Metabolits vorgeschlagen (Whitmore, K.V.; Gaspar, H.B. 2016)

Diagnose

Die Diagnose eines ADA-Mangels wird durch biochemische und molekulargenetische Tests gestellt. Biochemische Tests haben gezeigt, dass die ADA-Aktivität fehlt oder stark reduziert ist und das Metabolit dATP oder die Gesamtmenge an dAdo-Nukleotiden (die Summe von dAMP, dADP und dATP) signifikant in Erythrozyten erhöht ist, was sich auch in der Reduktion der SAH-Hydrolase-Aktivität in Erythrozyten äußert. Wenn ein Patient, bei dem ein ADA-Mangel vermutet wird, kürzlich eine Bluttransfusion erhalten hat, kann die ADA-Aktivität bei den Eltern gemessen werden, oder die Analyse kann an nicht-erythroiden Zellen (wie Leukozyten) durchgeführt werden. Fibroblasten können ebenfalls zur Analyse verwendet werden, aber Fibroblasten-Kulturen sind normalerweise nicht leicht verfügbar, sodass die Diagnose verzögert werden kann. Das ADA Gen befindet sich auf Chromosom 20q12-q13.11, und mehr als 70 pathogene Mutationen wurden darauf identifiziert.

Fazit

Die weit verbreitete Expression von ADA bedeutet, dass die Schwächung oder der Verlust seiner Funktion zu komplexen Stoffwechselstörungen führen kann, die mehrere Organe betreffen. Der Mechanismus, durch den dies geschieht, ist jedoch noch unbekannt. Nach der Aufklärung des Mechanismus innerhalb des Immunsystems könnte Deoxyadenosin auf ähnliche toxische Weise in anderen Organsystemen wirken und ernsthafte Krankheiten mit nicht-immunologischen Manifestationen verursachen. Darüber hinaus sollte der Einfluss der nachgeschalteten Signalwege nach der Aktivierung von Adenosin und seinen Rezeptoren ebenfalls berücksichtigt werden. Die Verwendung von passenden Geschwisterspendern oder passenden Familienspendern für die frühe definitive Behandlung der hämatopoetischen Stammzelltransplantation kann eine gute Gesamteffektivität erzielen. Für Patienten, die keinen geeigneten Spender haben, ist die Gentherapie mittlerweile eine anerkannte Behandlungsoption. Unabhängig von der durchgeführten Behandlung ist der langfristige Status des Patienten relativ unbekannt und erfordert weitere Überwachung.