ADA

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Biochemie

ADA ist ein weit verbreitetes metabolisches Enzym, dessen höchste Konzentrationen in lymphatischen Geweben, insbesondere im Thymus und im Gastrointestinaltrakt, nachweisbar sind. Zusammen mit der Purinnukleosidphosphorylase stellt es einen wesentlichen Bestandteil des Purin-Salvage-Stoffwechselwegs dar und ist für die Desaminierung von Adenosin und 2'-Desoxyadenosin zu Inosin bzw. 2'-Desoxyinosin verantwortlich. Ein Mangel oder die Inaktivierung dieses Enzyms führt zu einer Akkumulation dieser Substrate intra- und extrazellulär. Adenosin entsteht überwiegend aus dem Abbau von RNA und Adenosintriphosphat (ATP), während 2'-Desoxyadenosin aus dem DNA-Abbau stammt. Eine erhöhte zelluläre Aufnahme von 2'-Desoxyadenosin und dessen anschließende Phosphorylierung durch die Desoxycytidinkinase führt zur Anreicherung von Desoxyadenosintriphosphat (dATP), wodurch die Ribonukleotidreduktase gehemmt wird und somit eine normale DNA-Synthese und -Reparatur verhindert wird. Adenosin ist ein wichtiger extrazellulärer Signalmolekül, und die Störung dieser Signalwege beeinträchtigt die normale Immunantwort. Adenosinrezeptoren gehören zur Familie der G‑Protein‑gekoppelten Rezeptoren und umfassen vier Subtypen (A₁, A_2A, A_2B und A₃). Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation der Zellphysiologie in verschiedenen Geweben, etwa im Gehirn und im kardiovaskulären System.

Abbildung 1. Der Adenosindesaminase(ADA)-Metabolismus (Sauer, A.V.; et al. 2012)

Toxische Wirkung durch Adenosin

Unter normalen physiologischen Bedingungen trägt Adenosin zur Feinabstimmung der Immunantwort bei. Steigt die Adenosinkonzentration jedoch an (wie bei ADA‑Mangel), wird dieses Gleichgewicht gestört. So vermittelt beispielsweise die Aktivierung des A_2A-Adenosinrezeptors durch Adenosin immunsuppressive Effekte: Das nachgeschaltet gebildete cAMP wirkt über eine negative Rückkopplungsschleife, um in aktivierten Immunzellen inhibitorische Signale auszulösen und den „abgeschalteten“ Signalweg zu aktivieren. Studien zeigen, dass der durch A_2A-Rezeptoraktivierung induzierte cAMP‑Anstieg die Signaltransduktionsereignisse nach TCR‑Aktivierung stört und dadurch auch nachgeschaltete Effektorfunktionen hemmen kann. In CD4+- und CD8+-T‑Zellen wurde sowohl in vivo als auch in vitro gezeigt, dass exogenes Adenosin die durch den TCR ausgelöste Aktivierung reduzieren kann.

Abbildung 2. ADA‑Mangel führt zu einer Akkumulation von Adenosin (A) und Desoxyadenosin (B) – für die erhöhte Konzentration jedes metabolischen Substrats werden unterschiedliche Mechanismen vorgeschlagen (Whitmore, K.V.; Gaspar, H.B. 2016)

Diagnose

Die Diagnose eines ADA‑Mangels wird mittels biochemischer und molekulargenetischer Untersuchungen gestellt. Biochemische Tests zeigen eine fehlende oder stark reduzierte ADA‑Aktivität sowie deutlich erhöhte Spiegel des Metaboliten dATP bzw. der gesamten dAdo‑Nukleotide (Summe aus dAMP, dADP und dATP) in Erythrozyten; dies manifestiert sich zudem in einer verminderten SAH‑Hydrolase‑Aktivität in Erythrozyten. Hat ein Patient mit Verdacht auf ADA‑Mangel kürzlich eine Bluttransfusion erhalten, kann die ADA‑Aktivität bei den Eltern bestimmt werden oder die Analyse kann an nicht‑erythroiden Zellen (z. B. Leukozyten) erfolgen. Auch Fibroblasten können für die Analyse verwendet werden; Fibroblastenkulturen sind jedoch in der Regel nicht ohne Weiteres verfügbar, sodass sich die Diagnosestellung verzögern kann. Das ADA-Gen liegt auf Chromosom 20q12–q13.11; es wurden mehr als 70 pathogene Mutationen identifiziert.

Schlussfolgerung

Die ubiquitäre Expression von ADA bedeutet, dass eine Abschwächung oder ein Verlust der Enzymfunktion zu komplexen metabolischen Störungen mit Multiorganbeteiligung führen kann. Der zugrunde liegende Mechanismus ist jedoch weiterhin nicht vollständig geklärt. Nach Aufklärung der Mechanismen im Immunsystem könnte 2'-Desoxyadenosin in anderen Organsystemen in vergleichbar toxischer Weise wirken und schwere Erkrankungen im Rahmen nicht‑immunologischer Manifestationen verursachen. Darüber hinaus sollten auch die Effekte nachgeschalteter Signalwege nach Aktivierung von Adenosin und seinen Rezeptoren berücksichtigt werden. Die frühzeitige definitive Behandlung mittels hämatopoetischer Stammzelltransplantation unter Verwendung HLA‑identischer Geschwisterspender oder geeigneter familiärer Spender kann eine gute Gesamteffektivität erzielen. Für Patienten ohne geeigneten Spender stellt die Gentherapie inzwischen eine anerkannte Behandlungsoption dar. Unabhängig von der gewählten Therapie ist der Langzeitverlauf der Patienten vergleichsweise unzureichend charakterisiert und erfordert eine weiterführende Nachbeobachtung.