AKGDH

Verwandte Lektüre

Die α‑Ketoglutarat‑Dehydrogenase (α‑KGDH) ist ein Enzym des Krebs‑Zyklus und katalysiert die Umwandlung von α‑Ketoglutarat, Coenzym A und NAD⁺ zu Succinyl‑CoA, NADH und CO2. Diese Nichtgleichgewichtsreaktion erfordert Thiaminpyrophosphat als Kofaktor. Zahlreiche Eigenschaften der α‑KGDH unterscheiden sie von anderen zentralen Enzymen der Bioenergiegewinnung. Erstens ist das Enzym stark reguliert und stellt die primäre Kontrollstelle des metabolischen Flusses durch den Krebs‑Zyklus dar. Bei Säugern wird das Enzym durch die Endprodukte Succinyl‑CoA und NADH gehemmt. Die Regulation der α‑KGDH ist sehr komplex und wird durch das ATP/ADP‑Verhältnis, das NADH/NAD⁺‑Verhältnis, Calcium sowie die Substratverfügbarkeit in den Mitochondrien beeinflusst. Daher besteht auch ein Zusammenhang mit der Aktivität der NAD⁺‑Isocitrat‑Dehydrogenase. α‑KGDH ist ein Multienzymkomplex, der aus mehreren Kopien von drei Untereinheiten besteht, nämlich: Thiaminpyrophosphat‑abhängige Dehydrogenase (E1), Dihydrolipoamid‑Succinyltransferase (E2) und Dihydrolipoamid‑Dehydrogenase (E3). α‑KGDH kann ein wichtiges Ziel reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in Zellen sowie eine wesentliche Regulationsstelle des mitochondrialen Stoffwechsels sein und möglicherweise eine Schlüsselrolle bei bioenergetischen Defiziten spielen. Andererseits wurde kürzlich gezeigt, dass das Enzym selbst ROS erzeugen kann, was zur Induktion von oxidativem Stress beitragen könnte.   

Abbildung 1. Metabolischer Fluss im Krebs‑Zyklus unter oxidativem Stress bei vollständiger Inaktivierung der Aconitase (Tretter, L.; Adam‑Vizi, V. 2005)

α‑KGDH ist ein entscheidendes ROS‑Ziel in den Mitochondrien

Die Fragmentierungsprodukte der Lipidperoxidationsreaktion enthalten hochtoxische Aldehyde, unter denen 4‑Hydroxy‑2‑nonenal (HNE) das reaktivste Produkt ist. Die Exposition kardialer Mitochondrien gegenüber HNE führt zu einer Abnahme der α‑KGDH‑Aktivität und hemmt die NADH‑gekoppelte Atmung im Zustand 3. Neben α‑KGDH kann HNE auch die Pyruvat‑Dehydrogenase hemmen. HNE beeinflusst weder andere mitochondriale Dehydrogenase‑Komplexe noch die Komplexe der Atmungskette. Bei der Untersuchung der Wirkung von HNE auf isolierte α‑KGDH und PDH zeigte sich, dass das Ziel von HNE die kovalent an die E2‑Untereinheit von α‑KGDH und PDH gebundene Liponsäure ist. Im Vergleich zu anderen Enzymen scheint α‑KGDH empfindlicher gegenüber Störungen homöostatischer Faktoren zu sein. In postmortalen Mausgehirnproben ging die Aktivität der α‑KGDH rasch verloren, während die Aktivität eines anderen TPP‑abhängigen Enzyms, der PDH, mindestens 24 h erhalten blieb. Es besteht eine Korrelation zwischen dem Laktatspiegel in Hirnproben und der Abnahme der α‑KGDH‑Aktivität, was darauf hindeuten kann, dass α‑KGDH gegenüber antemortaler Hypoxie empfindlicher ist als andere am Stoffwechsel beteiligte Enzyme. Der optimale pH‑Bereich der mitochondrialen α‑KGDH ist sehr eng und liegt zwischen 7,2 und 7,4. Bei Unterschreitung oder Überschreitung dieses Bereichs nimmt die Enzymaktivität deutlich ab. Die aus Schweineherz gereinigte α‑KGDH weist ein breiteres pH‑Optimum auf; bei der Bestimmung der maximalen Enzymaktivität liegt der pH‑Wert zwischen 6,6 und 7,4.    

Abbildung 2. Bildung reaktiver Sauerstoffspezies durch α‑KGDH (Tretter, L.; Adam‑Vizi, V. 2005)

α‑KGDH bei Neurodegeneration

Eine verminderte α‑KGDH‑Aktivität ist mit mitochondrialer Dysfunktion assoziiert, die für den neurodegenerativen Prozess bestimmter neurodegenerativer Erkrankungen von zentraler Bedeutung ist. Die charakteristische Veränderung bioenergetischer Parameter im Gehirn von Patientinnen und Patienten mit Morbus Parkinson ist die verminderte Aktivität des Atmungskettenkomplexes I. Interessanterweise war das einzige weitere veränderte Enzym, das in postmortalen Proben der Substantia nigra gefunden wurde, die α‑KGDH. Die hemmende Wirkung von MPP⁺ und MPTP (1‑Methyl‑4‑phenyl‑1,2,3,6‑Tetrahydropyridin) sowie anderer Isochinolin‑Derivate auf dieses Enzym unterstreicht dessen Rolle in der Krankheits‑Pathophysiologie. Die α‑KGDH‑Aktivität im Gehirn von Patientinnen und Patienten mit Alzheimer‑Krankheit ist vermindert, sowohl in den von der Erkrankung betroffenen Regionen als auch in scheinbar unauffälligen Arealen. In Fibroblasten von Patientinnen und Patienten mit Presenilin‑1‑Mutation ist α‑KGDH vermindert oder zeigt eine erhöhte Vulnerabilität gegenüber oxidativem Stress. Jüngere Studien berichten, dass im Temporalkortex bei Alzheimer‑Krankheit α‑KGDH‑reiche Neuronen reduziert oder sogar verloren sind. Eine verminderte Enzymaktivität ist möglicherweise kein auslösendes Ereignis in der Pathophysiologie der Alzheimer‑Krankheit; jedoch kann die durch Hemmung der α‑KGDH verursachte mitochondriale Dysfunktion ein Schlüsselfaktor im Degenerationsprozess sein. Im Tiermodell des Thiaminmangels wird die zentrale Rolle der reduzierten α‑KGDH‑Aktivität bei Ereignissen, die zum Zelltod im zentralen Nervensystem führen, sehr deutlich gezeigt: Die Aktivität der α‑KGDH ist in den Hirnregionen vermindert, in denen Neuronen absterben, während sie in überlebenden Regionen erhalten bleibt. Die genaue Rolle und pathologische Bedeutung der α‑KGDH im neurodegenerativen Prozess sind noch nicht abschließend geklärt; angesichts der Schlüsselrolle dieses Enzyms bei der Limitierung des Stoffwechsels unter oxidativem Stress sowie bei der ROS‑Produktion ist die Klärung dieser Fragestellung jedoch von hoher Relevanz.