AKGDH

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α-Ketoglutarat-Dehydrogenase (α-KGDH) ist ein Enzym des Krebszyklus, das für die Umwandlung von α-Ketoglutarat, Coenzym A und NAD⁺ in Succinyl-CoA, NADH und CO2 verantwortlich ist. Diese Nicht-Gleichgewichtsreaktion erfordert Thiaminpyrophosphat als Cofaktor. Viele Eigenschaften von α-KGDH unterscheiden es von anderen wichtigen Enzymen im Bioenergieprozess. Erstens ist das Enzym stark reguliert und der primäre Ort des metabolischen Flusses durch den Krebszyklus. Die Säugetierenzyme werden durch die Endprodukte Succinyl-CoA und NADH gehemmt. Die Regulation von α-KGDH ist sehr kompliziert und wird durch das ATP/ADP-Verhältnis, das NADH/NAD⁺-Verhältnis, Calcium und die Substratverfügbarkeit in den Mitochondrien beeinflusst. Daher steht es auch in Beziehung zur Aktivität der NAD⁺-Isocitrat-Dehydrogenase. α-KGDH ist ein komplexes Enzym, das aus mehreren Kopien von drei Untereinheiten besteht, nämlich: Thiaminpyrophosphat-abhängige Dehydrogenase (E1), Dihydrolipamid-Succinyltransferase (E2) und Dihydrolipamid-Dehydrogenase (E3). α-KGDH könnte ein wichtiges Ziel für reaktive Sauerstoffspezies (ROS) in Zellen sein und einen wichtigen Regulationsort für den mitochondrialen Stoffwechsel darstellen und könnte eine Schlüsselrolle bei Bioenergiemangel spielen. Andererseits wurde kürzlich entdeckt, dass das Enzym selbst ROS produzieren kann, was helfen könnte, oxidativen Stress zu induzieren.   

Abbildung 1. Metabolischer Fluss im Krebszyklus während oxidativem Stress, wenn Aconitase vollständig inaktiviert ist (Tretter, L.; Adam-Vizi, V. 2005)

α-KGDH ist ein entscheidendes Ziel von ROS in den Mitochondrien

Die Fragmentierungsprodukte der Lipidperoxidationsreaktion enthalten hochtoxische Aldehyde, unter denen 4-Hydroxy-2-nonenal (HNE) das reaktivste Produkt ist. Die Exposition von Herzmitochondrien gegenüber HNE führt zu einer Abnahme der α-KGDH-Aktivität und hemmt die NADH-abhängige Atmung im Zustand drei. Neben α-KGDH kann HNE auch die Pyruvatdehydrogenase hemmen. HNE kann den Komplex anderer mitochondrialer Dehydrogenasen und Komplexe der Atmungskette nicht verändern. Bei der Untersuchung der Wirkung von HNE auf die isolierte α-KGDH und PDH wurde festgestellt, dass das Ziel von HNE die kovalent an die E2-Untereinheit von α-KGDH und PDH gebundene Liponsäure war. Im Vergleich zu anderen Enzymen scheint α-KGDH empfindlicher auf Störungen der homöostatischen Faktoren zu reagieren. In postmortalen Gehirnproben von Mäusen ging die Aktivität von α-KGDH schnell verloren, während die Aktivität eines anderen TPP-abhängigen Enzyms, PDH, mindestens 24 Stunden anhielt. Es gibt eine Korrelation zwischen dem Laktatspiegel in Gehirnproben und dem Rückgang der α-KGDH-Aktivität, was darauf hindeuten könnte, dass α-KGDH empfindlicher auf antemortale Hypoxie reagiert als andere an Stoffwechselprozessen beteiligte Enzyme. Der optimale pH-Bereich der mitochondrialen α-KGDH ist sehr eng, zwischen 7,2 und 7,4. Wenn er unter diesen Bereich fällt oder diesen überschreitet, nimmt die Enzymaktivität erheblich ab. Die aus dem Schweineherz gereinigte α-KGDH zeigt ein breiteres pH-Optimum, und ihr pH-Wert liegt zwischen 6,6 und 7,4, wenn die maximale Aktivität des Enzyms bestimmt wird.    

Abbildung 2. Generation von reaktiven Sauerstoffspezies durch α-KGDH (Tretter, L.; Adam-Vizi, V. 2005)

α-KGDH in der Neurodegeneration

Die verringerte α-KGDH-Aktivität steht im Zusammenhang mit mitochondrialer Defizienz, die im neurodegenerativen Prozess bestimmter neurodegenerativer Erkrankungen entscheidend ist. Die charakteristische Veränderung der bioenergetischen Parameter im Gehirn von Parkinson-Patienten ist die verringerte Aktivität des Atmungskettenkomplexes I. Interessanterweise war das einzige andere veränderte Enzym, das in den postmortalen Proben der Substantia nigra gefunden wurde, α-KGDH. Die hemmende Wirkung von MPP⁺ und MPTP (1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin) und anderen Isoquinolinderivaten auf dieses Enzym hebt die Rolle des Enzyms in der Krankheitspathologie hervor. Die α-KGDH-Aktivität im Gehirn von Alzheimer-Patienten ist reduziert, einschließlich der von der Krankheit betroffenen Regionen und der normalen Regionen. Die α-KGDH in Fibroblasten von Patienten mit Presenilin-1-Mutation nimmt ab oder zeigt eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber oxidativem Stress. Neueste Studien haben berichtet, dass in der temporalen Rinde von Alzheimer-Patienten α-KGDH-reiche Neuronen reduziert oder sogar verloren gegangen sind. Die verringerte Enzymaktivität könnte kein ursächliches Ereignis in der Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit sein, aber die mitochondriale Dysfunktion, die durch die Hemmung von α-KGDH verursacht wird, könnte ein Schlüsselfaktor im Degenerationsprozess sein. Im Tiermodell der Thiaminmangel zeigt die Schlüsselrolle der reduzierten α-KGDH-Aktivität in den Ereignissen, die zum Zelltod im zentralen Nervensystem führen, sehr deutlich, wobei die Aktivität von α-KGDH in der Gehirnregion, in der die Neuronen absterben, reduziert ist, während in den überlebenden Regionen die Aktivität des Enzyms erhalten bleibt. Die genaue Rolle und pathologische Bedeutung von α-KGDH im neurodegenerativen Prozess sind noch unklar, aber angesichts der Schlüsselrolle dieses Enzyms bei der Begrenzung des Stoffwechsels während oxidativem Stress und der Produktion von ROS ist es sehr wichtig, dieses Problem zu lösen.