AKR7A2

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Aldo-Keto-Reduktase

Abbildung 1. Struktur der AKRs.

Mechanismus

Da viele menschliche AKR-Gene durch NRF2-Transkriptionsfaktoren hochreguliert werden, führt dies zu einem Feed-Forward-Mechanismus zur Verbesserung der Arzneimittelresistenz. Wichtige chemotherapeutische Wirkstoffe (Anthrazykline, Mitomycin, Cisplatin, Anti-Mikrotubuli-Wirkstoffe, Vincristin und Cyclophosphamid) erzeugen Widerstand durch diesen Mechanismus. Menschliche AKRs katalysieren auch die Synthese von Androgenen und Estrogenen sowie die Eliminierung von Progesteron und sind an der hormonabhängigen malignen Tumorigenese beteiligt. Sie werden durch antihormonelle Therapien hochreguliert, was einen zweiten Mechanismus der Resistenz gegen Krebsmedikamente darstellt. Inhibitoren des NRF2-Systems oder PAN-AKR1C-Inhibitoren werden erwartet, um die Resistenz gegen Krebsmedikamente zu überwinden und/oder die Wirkungen bestehender Medikamente zu synergisieren.

Menschliche Aldo-Keto-Reduktase

Es gibt 15 menschliche AKRs, und obwohl ihre Carbonylsubstrate unterschiedlich sein können, teilen diese Proteine einige gemeinsame Merkmale. β-Ketten bilden die horizontalen Balken des Fasses, und am Boden des Fasses befinden sich katalytische Tetramere von Y55, K84, D40 und H117. An der Rückseite des Fasses befinden sich drei große Schleifen, die zur Bestimmung der Substratspezifität beitragen, wobei verschiedene Aminosäuren in die substratbasierte Bindungstasche rekrutiert werden.

Korrelation mit Krebs

AKR ist in einer Vielzahl von menschlichen Krebserkrankungen überexprimiert, wie z.B. Prostatakrebs, Brustkrebs, Gliom, Neuroblastom, nicht-kleinzelliges und kleinzelliges Lungenkarzinom, Dickdarmkrebs, Dünndarmkrebs und akute myeloische Leukämie. Tumorspezifische Expression von AKR-Isoformen wurde beispielsweise bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (AKR1C1, AKR1C2, AKR1C3 und AKR1B10), Dickdarmkrebs (AKR1B10), Brust- und Prostatakrebs (AKR1C3) sowie akuter myeloischer Leukämie (AKR1C3) beobachtet. Die Überexpression von AKRs hat zu ihrer Verfügbarkeit als Tumormarker geführt. Die hohe Überexpression von AKRs hat zu ihrer Verwendung als Tumormarker geführt.

AKR7A2

Aflatoxin B1 Aldehydreduktase Mitglied 2 ist ein Enzym, das beim Menschen durch das AKR7A2-Gen kodiert wird. Aldo-Keto-Reduktasen, wie AKR7A2, sind an der Entgiftung von Aldehyden und Ketonen beteiligt.

Abbildung 2. Struktur von AKR7A2.

Stressantwortgene

AKR7A2 sind auch Stressantwortgene, die auf pro-elektrischen Stress, oxidativen Stress, osmotischen Stress und Steroidhormone reagieren. Sie werden durch den nukleären Faktor-roter Linie 2P45-assoziierten Faktor 2 (NFE2L2)-Kelch-ähnliches ECH-assoziiertes Protein 1 (Keap1) (Keap1) Signalweg induziert und werden durch Steroidhormonrezeptoren über Steroidantwort-Elemente reguliert. Der AP-1-Transkriptionsfaktor ist ein Tonic-Response-Verstärker, der durch den nukleären Faktor-roter Linie 2P45-assoziierten Faktor 2 (NFE2L2)-Kelch-ähnliches ECH-assoziiertes Protein 1 (Keap1) Signalweg induziert wird. Da sie auf elektrophile und oxidative Stressstimuli reagieren, die durch chemotherapeutische Medikamente erzeugt werden, werden sie durch diese Medikamente hochreguliert, was zur Entwicklung von Arzneimittelresistenz führt. Da sie auch eine Rolle bei der Umwandlung von Steroidhormonen spielen, sind sie mit der Chemoresistenz gegenüber hormonellen ablative Therapien assoziiert.