AKR7A2

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Aldo-Keto-Reduktase

Abbildung 1. Struktur der AKRs.

Mechanismus

Da viele humane AKR-Gene durch NRF2-Transkriptionsfaktoren hochreguliert werden, führt dies zu einem Feed-forward-Mechanismus zur Verstärkung der Arzneimittelresistenz. Wichtige Chemotherapeutika (Anthrazykline, Mitomycin, Cisplatin, Anti-Mikrotubuli-Wirkstoffe, Vincristin und Cyclophosphamid) induzieren über diesen Mechanismus Resistenzen. Humane AKRs katalysieren zudem die Synthese von Androgenen und Östrogenen sowie den Abbau von Progesteron und sind an der hormonabhängigen malignen Tumorentstehung beteiligt. Sie werden durch antihormonelle Therapien hochreguliert, was einen zweiten Mechanismus der Resistenz gegenüber Krebsarzneimitteln darstellt. Inhibitoren des NRF2-Systems oder PAN-AKR1C-Inhibitoren werden als geeignet angesehen, Krebsarzneimittelresistenzen zu überwinden und/oder die Wirkung bestehender Arzneimittel synergistisch zu verstärken.

Humane Aldo-Keto-Reduktase

Es gibt 15 humane AKRs, und obwohl sich ihre Carbonyl-Substrate unterscheiden können, weisen diese Proteine gemeinsame Merkmale auf. β-Stränge bilden die horizontalen Elemente des Fasses, und am Boden des Fasses befinden sich die katalytischen Reste Y55, K84, D40 und H117. Auf der Rückseite des Fasses befinden sich drei große Schleifen, die zur Bestimmung der Substratspezifität beitragen, indem unterschiedliche Aminosäuren in die Substratbindetasche rekrutiert werden.

Korrelation mit Krebs

AKR ist in einem breiten Spektrum humaner Tumorerkrankungen überexprimiert, darunter Prostatakarzinom, Mammakarzinom, Gliom, Neuroblastom, nicht-kleinzelliges und kleinzelliges Lungenkarzinom, Kolonkarzinom, Dünndarmkarzinom sowie akute myeloische Leukämie. Es wurde eine tumorspezifische Expression von AKR-Isoformen beobachtet, z. B. beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (AKR1C1, AKR1C2, AKR1C3 und AKR1B10), beim Kolonkarzinom (AKR1B10), beim Mamma- und Prostatakarzinom (AKR1C3) sowie bei der akuten myeloischen Leukämie (AKR1C3). Die Überexpression von AKRs hat zu ihrer Eignung als Tumorbiomarker geführt. Die ausgeprägte Überexpression von AKRs hat zu ihrer Verwendung als Tumorbiomarker geführt.

AKR7A2

Aflatoxin-B1-Aldehyd-Reduktase, Mitglied 2, ist ein Enzym, das beim Menschen durch das AKR7A2-Gen kodiert wird. Aldo-Keto-Reduktasen wie AKR7A2 sind an der Detoxifikation von Aldehyden und Ketonen beteiligt.

Abbildung 2. Struktur von AKR7A2.

Stressantwortgene

AKR7A2 sind zudem Stressantwortgene, die auf elektrophilen Stress, oxidativen Stress, osmotischen Stress und Steroidhormone reagieren. Sie werden über den Signalweg nuclear factor erythroid 2–related factor 2 (NFE2L2)–Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1) induziert und über Steroidhormonrezeptoren durch Steroid-Response-Elemente reguliert. Der AP-1-Transkriptionsfaktor ist ein tonischer Response-Enhancer, der durch den NFE2L2–Keap1-Signalweg induziert wird. Da sie auf elektrophile und oxidative Stressreize reagieren, die durch Chemotherapeutika erzeugt werden, werden sie durch diese Arzneimittel hochreguliert, was zur Entwicklung von Arzneimittelresistenz führt. Da sie zudem eine Rolle bei der Umwandlung von Steroidhormonen spielen, sind sie mit Chemoresistenz gegenüber hormonablativen Therapien assoziiert.