Albumin

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Humanes Albumin ist ein einzelnes nicht-glykosyliertes Polypeptid mit 585 Aminosäuren und einem Molekulargewicht von 66.439 Da. Albumin wird hauptsächlich in der Leber synthetisiert und nimmt an mehreren Lebensaktivitäten teil. Es hat viele wichtige Funktionen, einschließlich der Aufrechterhaltung des kolloidosmotischen Drucks, dem Transport verschiedener endogener und exogener Liganden sowie der Aufrechterhaltung des Plasma-pH. Die durchschnittliche Person mit 70 kg hat etwa 360 g Albumin, das das häufigste Plasmaprotein ist, mit einer durchschnittlichen Plasmakonzentration von 42 g / L (632 µM) und einer zirkulierenden Halbwertszeit von 19 Tagen. Die lange zirkulierende Halbwertszeit von Albumin ist die Grundlage vieler Strategien zur Verlängerung der Halbwertszeit. Albumin ist ein Bestandteil vieler Sekrete, einschließlich Speichel, Schweiß, Tränen und Milch. Angesichts der Fülle, Stabilität, langen zirkulierenden Halbwertszeit und der inhärenten Bindungskapazität von Albumin ist Albumin ein wichtiger bestimmender Faktor in der Pharmakokinetik vieler Medikamente und eine ausgezeichnete Plattform für die Medikamentenabgabe.

Abb. 1. Albumin als vielseitige Plattform für die Medikamentenabgabe (Sleep, D. 2014)

Ligandbindung und allosterische Wechselwirkung zwischen Bindungsstellen

Albumin hat eine außergewöhnliche Ligandbindungsfähigkeit, die es zum wichtigsten Träger/Transporter für endogene und exogene Liganden im menschlichen Körper macht, was die zirkulierende Halbwertszeit bestimmter Medikamente erhöht und deren Toxizität und Clearance-Rate verringert. Die Liganden, die an Albumin binden, umfassen mehr als dreißig verschiedene Proteine und Peptide sowie verschiedene kleine Moleküle und Metallionen. Bulky heterocyclische Anionen (wie Warfarin) binden an den DIIA-Kern, dieser Ort wird als die Hauptbindungsstelle I oder Sudlows Stelle I bezeichnet, während aromatische Carboxylate (wie Ibuprofen und Diazepam) an DIIIA binden, und dieser Ort wird als die Hauptbindungsstelle II oder Sudlows Stelle II bezeichnet. Die meisten zirkulierenden Serumalbumine haben eine freie Sulfhydrylgruppe, Cys34. Die hohe Reduzierbarkeit dieser Sulfhydrylgruppe wird ihrer Positionierung in der 9,5A˚ tiefen Tasche in DIA und der modulierenden Funktion der umgebenden Aminosäuren zugeschrieben, die sowohl den pKa des Thiols senken als auch zu seinem hohen Redoxpotential beitragen. Cys34 fungiert als Bindungsstelle für Au(I), Hg(II) und komplexes Pt(II) sowie als natürliche Bindungsstelle für Stickstoffmonoxid (NO), das weit verbreitet verwendet wird, um kleine Moleküle und Proteinmedikamente zu binden. Kristallographische Studien haben sieben Fettsäurebindungsstellen identifiziert. Unter normalen physiologischen Bedingungen kann Albumin 0,1-2 Mol unesterifizierte Fettsäuren binden, aber in einigen Krankheitszuständen kann es mehr binden.

Abb. 2. Biochemische und biophysikalische Eigenschaften von Albumin für die Medikamentenabgabe (Sleep, D. 2014)

Albumin: ein sicheres und wenig immunogenes Protein

Menschliches Albumin ist hoch polymorph, und 79 natürlich vorkommende Mutationen im kodierenden Bereich des menschlichen Albumins wurden identifiziert. Trotz der Heterogenität innerhalb der allgemeinen Bevölkerung hat Albumin, das aus gepooltem Plasma gereinigt wurde, eine lange Geschichte sicherer und erfolgreicher Anwendungen, einschließlich Medikamentenabgabe, Plasma-Volumenerweiterung, Entgiftung, Bildgebung/Diagnose, usw. Die Immunantwort auf proteintherapeutische Produkte kann von vielen Faktoren beeinflusst werden, ein Ergebnis ist die Produktion von Antikörpern gegen Medikamente (ADAs) durch B-Zellen. In den meisten biotherapeutischen Produkten variiert die Anzahl der ADAs, und die Konsequenzen sind ebenfalls unterschiedlich, aber rekombinantes Albumin ist eine der wenigen Ausnahmen.

Überraschenderweise können Autoantikörper gegen menschliches Albumin bei gesunden Personen nachgewiesen werden, die in verschiedenen Krankheitszuständen, einschließlich Zirrhose, Diabetes, Hepatitis und familiärer Dysautonomie, erhöht sind. Rinderserumalbumin hat 75% Homologie mit menschlichem Albumin, einige Autoantikörper gegen menschliches Albumin können tatsächlich gegen Rinderserumalbumin gerichtet sein, das durch den Verzehr von Kuhmilch produziert werden kann. Daher kann die Identifizierung bestimmter Autoantikörper gegen menschliches Albumin tatsächlich Messartefakte von Assayreagenzien oder eine unspezifische Erkennung von HSA sein. Dennoch scheint der Nachweis von Albumin-Antikörpern ein häufiges Phänomen zu sein, selbst wenn der Spiegel hoch ist, wird dies nicht zu einer Immunkomplexerkrankung, einem signifikanten Rückgang der Albuminwerte oder einer anderen direkt damit verbundenen klinischen Erkrankung führen, selbst bei stark erhöhten Werten.