Albumin

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Humanalbumin ist ein einzelnes, nicht glykosyliertes Polypeptid mit 585 Aminosäuren und einem Molekulargewicht von 66.439 Da. Albumin wird überwiegend in der Leber synthetisiert und ist an zahlreichen physiologischen Prozessen beteiligt. Es erfüllt viele wichtige Funktionen, darunter die Aufrechterhaltung des kolloidosmotischen (onkotischen) Drucks, den Transport verschiedener endogener und exogener Liganden sowie die Stabilisierung des Plasma-pH. Eine durchschnittliche Person mit 70 kg Körpergewicht verfügt über etwa 360 g Albumin; es ist das am häufigsten vorkommende Plasmaprotein, mit einer mittleren Plasmakonzentration von 42 g/L (632 µM) und einer zirkulierenden Halbwertszeit von 19 Tagen. Die lange zirkulierende Halbwertszeit von Albumin bildet die Grundlage vieler Strategien zur Halbwertszeitverlängerung. Albumin ist Bestandteil zahlreicher Sekrete, darunter Speichel, Schweiß, Tränen und Milch. Angesichts der hohen Verfügbarkeit, Stabilität, langen zirkulierenden Halbwertszeit und der intrinsischen Bindungskapazität von Albumin ist es zu einem wesentlichen Determinanten der Pharmakokinetik vieler Arzneimittel geworden und stellt eine ausgezeichnete Plattform für den Wirkstofftransport dar.

Abb. 1. Albumin als vielseitige Plattform für den Wirkstofftransport (Sleep, D. 2014)

Ligandenbindung und allosterische Interaktion zwischen Bindungsstellen

Albumin verfügt über eine außergewöhnliche Ligandenbindungskapazität, wodurch es der wichtigste Carrier/Transporter für endogene und exogene Liganden im menschlichen Körper ist; dies kann die zirkulierende Halbwertszeit bestimmter Arzneistoffe verlängern und deren Toxizität sowie Clearance reduzieren. Zu den an Albumin bindenden Liganden zählen mehr als dreißig verschiedene Proteine und Peptide sowie diverse niedermolekulare Substanzen und Metallionen. Sperrige heterozyklische Anionen (z. B. Warfarin) binden an den DIIA-Kern; diese Stelle wird als primäre Arzneistoff-Bindungsstelle I bzw. Sudlow-Bindungsstelle I bezeichnet. Aromatische Carboxylate (z. B. Ibuprofen und Diazepam) binden an DIIIA; diese Stelle wird als primäre Arzneistoff-Bindungsstelle II bzw. Sudlow-Bindungsstelle II bezeichnet. Die meisten zirkulierenden Serumalbumine besitzen eine freie Sulfhydrylgruppe, Cys34. Die hohe Reduzierbarkeit dieser Sulfhydrylgruppe wird ihrer Positionierung in einer 9,5 Å tiefen Tasche in DIA sowie der modulierenden Funktion umgebender Aminosäuren zugeschrieben, die sowohl den pKa-Wert des Thiols absenken als auch zu seinem hohen Redoxpotenzial beitragen. Cys34 dient als Bindungsstelle für Au(I), Hg(II) und komplexes Pt(II) sowie als natürliche Bindungsstelle für Stickstoffmonoxid (NO) und wurde breit zur Bindung kleiner Moleküle und proteinbasierter Therapeutika genutzt. Kristallographische Untersuchungen haben sieben Fettsäure-Bindungsstellen identifiziert. Unter normalen physiologischen Bedingungen kann Albumin 0,1–2 Mol nicht veresterter Fettsäuren binden; in bestimmten Krankheitszuständen kann die Bindungskapazität höher sein.

Abb. 2. Biochemische und biophysikalische Eigenschaften von Albumin für den Wirkstofftransport (Sleep, D. 2014)

Albumin: ein sicheres Protein mit geringer Immunogenität

Humanalbumin ist hoch polymorph; in der kodierenden Region des Humanalbumins wurden 79 natürlich vorkommende Mutationen identifiziert. Trotz der Heterogenität in der Allgemeinbevölkerung weist aus gepooltem Plasma gereinigtes Albumin eine lange Historie sicherer und erfolgreicher Anwendung auf, einschließlich Wirkstofftransport, Plasmavolumenexpansion, Detoxifikation, Bildgebung/Diagnostik etc. Die Immunantwort auf proteinbasierte Therapeutika kann durch viele Faktoren beeinflusst werden; ein mögliches Ergebnis ist die Bildung von Anti-Drug-Antibodies (ADAs) durch B-Zellen. Bei den meisten Biotherapeutika variiert die ADA-Inzidenz, ebenso die klinischen Konsequenzen; rekombinantes Albumin stellt jedoch eine der wenigen Ausnahmen dar.

Überraschenderweise lassen sich Autoantikörper gegen Humanalbumin auch bei gesunden Personen nachweisen; in verschiedenen Krankheitszuständen, darunter Leberzirrhose, Diabetes, Hepatitis und familiäre Dysautonomie, sind sie erhöht. Bovines Serumalbumin weist eine 75%ige Homologie zu Humanalbumin auf; einige Autoantikörper gegen Humanalbumin könnten tatsächlich gegen bovines Serumalbumin gerichtet sein, das durch den Verzehr von Kuhmilch aufgenommen wird. Daher kann der Nachweis bestimmter Autoantikörper gegen Humanalbumin in Wirklichkeit auf Messartefakte durch Assay-Reagenzien oder eine unspezifische Erkennung von HSA zurückzuführen sein. Nichtsdestotrotz scheint der Nachweis von Albumin-Antikörpern ein häufiges Phänomen zu sein; selbst bei hohen Titern führt dies nicht zu einer Immunkomplex-Erkrankung, keinem signifikanten Abfall der Albuminspiegel und keiner anderen direkt damit assoziierten klinischen Manifestation, auch nicht bei stark erhöhten Konzentrationen.