Aldose-Reduktase

Verwandte Lektüre

Aldose-Reduktase (AR) ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym im Polyolweg des Zuckerstoffwechsels. Neben der Katalyse der Reduktion von Glukose zu Sorbitol kann es auch die Reduktion von Aldehyden und deren Derivaten katalysieren, die durch eine Vielzahl von Lipidperoxidationsreaktionen entstehen. Neueste Studien haben gezeigt, dass AR neben seiner Rolle bei Diabeteskomplikationen auch eine wichtige Rolle bei vielen entzündlichen Erkrankungen spielt, wie Atherosklerose, Sepsis, Asthma und Uveitis. Bei Entzündungen kann die Anwesenheit von AR die Expression von pro-inflammatorischen Faktoren wie iNOS, CD86 usw. fördern und die entzündliche Reaktion weiter konzentrieren. Gleichzeitig reguliert es auch die Funktion des Immunsystems nach Gewebeschäden. Darüber hinaus ist AR in menschlichen Tumoren wie Lungenkrebs, Dickdarmkrebs, Gebärmutterhalskrebs und Eierstockkrebs überexprimiert, was darauf hindeutet, dass AR eine Rolle im pathologischen Prozess der oben genannten Krebserkrankungen spielen könnte.

Einführungen

Aldose-Reduktase (AR) ist ein Mitglied der Aldose-Reduktase-Superfamilie (Aldo-Keto-Reduktase, AKR). Es ist ein wichtiges geschwindigkeitsbestimmendes Enzym im Polyolweg des Glukosestoffwechsels. Es reduziert Glukose zu Sorbitol und produziert schließlich Fruktose. 1956 isolierten Holcomb et al. erstmals Aldose-Reduktase aus Samenblasen und Plazentageweben. Es ist das einzige katalytische Enzym, das Aldose zu Polyol reduziert.

Struktur

In der Forschung zu AR klonierten viele Forscher Gene, die AR ähnlich sind, aus verschiedenen biologischen Zellen und führten dann detaillierte Studien zu ihrem Genursprung, ihrer biologischen Evolution und ihrer funktionalen Klassifikation durch. Derzeit wird AR in der Aldose-Reduktase-Superfamilie als das prototypische Enzym dieser Superfamilie angesehen. Das Enzym hat 315 Aminosäurereste, die zu einer β/α-Schleifenstruktur gefaltet sind, mit einer katalytisch aktiven Bindungsstelle, und der Nukleinsäure-Co-Faktor bindet in einer erweiterten Konformation an der Spitze der β/α-Struktur.

Abbildung 1. Proteinstruktur der Aldose-Reduktase.

Funktionen

• Pro-inflammatorische Wirkung

Die meisten Forschungen zu AR konzentrieren sich auf seine Rolle bei der Entwicklung von Diabetes. Neueste Studien haben ergeben, dass bei externen entzündlichen Stimuli die Expression von AR signifikant hochreguliert wird, was den Prozess der entzündlichen Reaktion beeinflusst.

• Teilnahme an oxidativem Stress

Oxidativer Stress ist ein potenzieller pathogener Faktor einiger Krankheiten. Reaktive Sauerstoffspezies gelten als Grundlage für oxidative Veränderungen in vielen Krankheiten und aktivieren PKC und redox-sensitive Transkriptionsfaktoren wie NF-κB und AP-1. Bei Diabetikern ist die AR-Expression hochreguliert, was den oxidativen Stress verschärft.

• Teilnahme am Zuckerstoffwechsel

Der Polyolweg, an dem AR beteiligt ist, ist ein weiterer Stoffwechselweg im Zuckerstoffwechsel des Körpers. AR katalysiert die Umwandlung von NADPH-abhängiger Glukose zu Sorbitol, was der erste Schritt im Polyolweg des Zuckerstoffwechsels ist, und Sorbitol-Dehydrogenase katalysiert die NAD-abhängige Umwandlung von Sorbitol zu Fruktose.

• Aktivierte Proteinkinase C

Viele Studien haben gezeigt, dass AR auf einige Kinase-Signalwege, einschließlich PKC, wirkt. Die Aktivierung von DAG-PKC wird als ein Schlüssel-Signalweg im pathologischen Prozess von Diabeteskomplikationen angesehen.

Schlussfolgerungen

Mit der Vertiefung der Forschung zur Aldose-Reduktase wurde festgestellt, dass AR eine wichtige Rolle bei Diabeteskomplikationen und der entzündlichen Reaktion spielt und an der Regulierung mehrerer Signalwege im Körper beteiligt ist, insbesondere der entzündlichen Reaktion. Die Aktivierung von AR fördert die Aktivität von NF-κB, einem wichtigen Transkriptionsfaktor in der entzündlichen Reaktion, und verschärft die entzündliche Reaktion. Wenn ARI verwendet wird oder das AR-Gen ausgeschaltet wird, wird der Prozess der entzündlichen Reaktion offensichtlich gemildert. Daher wird eine vertiefte Forschung zum Wirkmechanismus von AR-Molekülen, insbesondere zur kontinuierlichen Klärung des Wirkmechanismus in der entzündlichen Reaktion, sicherlich zur Entwicklung von ARI für klinische Behandlungsanwendungen beitragen, um immer effektivere entzündungshemmende Methoden bereitzustellen.

Referenzen

1. Wilson DK.; et al. An unlikely sugar substrate site in the 1.65 A structure of the human aldose reductase holoenzyme implicated in diabetic complications. Science, 1992,257(5066): 81－84.
2. Ramana KV.; et al. Aldose reductase: A novel therapeutic target for inflammatory pathologies. Int J Biochem Cell Biol. 2010，42(1): 17－20.