Aldosereduktase

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Aldosereduktase (AR) ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym im Polyolweg des Zuckerstoffwechsels. Neben der Katalyse der Reduktion von Glukose zu Sorbitol kann sie auch die Reduktion von Aldehyden und deren Derivaten katalysieren, die durch eine Vielzahl von Lipidperoxidationsreaktionen entstehen. Aktuelle Studien zeigen, dass AR neben ihrer Rolle bei diabetischen Komplikationen auch eine wichtige Funktion bei zahlreichen entzündlichen Erkrankungen wie Atherosklerose, Sepsis, Asthma und Uveitis hat. Bei Auftreten einer Entzündung kann die Präsenz von AR die Expression proinflammatorischer Faktoren wie iNOS, CD86 usw. fördern und die Entzündungsreaktion weiter verstärken. Gleichzeitig reguliert sie nach Gewebeschädigung auch Funktionen des Immunsystems. Darüber hinaus ist AR in humanen Tumoren wie Lungenkrebs, Kolonkarzinom, Lungenkrebs, Zervixkarzinom und Ovarialkarzinom überexprimiert, was darauf hindeutet, dass AR eine Rolle im pathologischen Prozess der genannten Krebserkrankungen spielen könnte.

Einleitung

Aldosereduktase (AR) ist ein Mitglied der Aldosereduktase-Superfamilie (Aldo-Keto-Reduktasen, AKR). Sie ist ein wichtiges geschwindigkeitsbestimmendes Enzym im Polyolweg des Glukosestoffwechsels. Sie reduziert Glukose zu Sorbitol und führt schließlich zur Bildung von Fruktose. 1956 isolierten Holcomb et al. erstmals Aldosereduktase aus Samenblasen- und Plazentagewebe. Sie ist das einzige katalytische Enzym, das Aldosen zu Polyolen reduziert.

Struktur

In der AR-Forschung klonten zahlreiche Arbeitsgruppen aus unterschiedlichen biologischen Zellen AR-ähnliche Gene und führten anschließend detaillierte Untersuchungen zu deren genetischer Herkunft, biologischer Evolution und funktioneller Klassifikation durch. Derzeit gilt AR innerhalb der Aldosereduktase-Superfamilie als prototypisches Enzym. Das Enzym umfasst 315 Aminosäurereste, ist zu einer β/α-Loop-Struktur mit einer katalytisch aktiven Bindungsstelle gefaltet, und der Nukleotid-Cofaktor bindet in einer gestreckten Konformation an der Oberseite der β/α-Struktur.

Abbildung 1. Proteinstruktur der Aldosereduktase.

Funktionen

• Proinflammatorische Wirkung

Der Großteil der Forschung zu AR konzentriert sich auf ihre Rolle bei der Entstehung von Diabetes. Neuere Studien zeigen, dass die Expression von AR bei exogenen entzündlichen Stimuli signifikant hochreguliert wird und dadurch den Ablauf der Entzündungsreaktion beeinflusst.

• Beteiligung an oxidativem Stress

Oxidativer Stress ist ein potenzieller pathogenetischer Faktor verschiedener Erkrankungen. Reaktive Sauerstoffspezies gelten als Grundlage oxidativer Veränderungen bei vielen Krankheiten und aktivieren PKC sowie redoxsensitive Transkriptionsfaktoren wie NF-κB und AP-1. Bei Patientinnen und Patienten mit Diabetes ist die AR-Expression hochreguliert, was den oxidativen Stress verstärkt.

• Beteiligung am Zuckerstoffwechsel

Der durch AR vermittelte Polyolweg ist ein alternativer Stoffwechselweg im Zuckerstoffwechsel des Körpers. AR katalysiert die NADPH-abhängige Umwandlung von Glukose zu Sorbitol; dies ist der erste Schritt im Polyolweg des Zuckerstoffwechsels. Die Sorbitoldehydrogenase katalysiert anschließend die NAD-abhängige Umwandlung von Sorbitol zu Fruktose.

• Aktivierung der Proteinkinase C

Zahlreiche Studien zeigen, dass AR auf bestimmte Kinase-Signalwege einschließlich PKC einwirkt. Die Aktivierung des DAG-PKC-Signalwegs wird als zentraler Signalweg im pathologischen Prozess diabetischer Komplikationen angesehen.

Schlussfolgerungen

Mit der Vertiefung der Forschung zur Aldosereduktase wurde festgestellt, dass AR eine wichtige Rolle bei diabetischen Komplikationen und bei Entzündungsreaktionen spielt und an der Regulation multipler Signalwege im Organismus beteiligt ist, insbesondere im Kontext der Entzündungsantwort. Die Aktivierung von AR fördert die Aktivität von NF-κB, einem wesentlichen Transkriptionsfaktor der Entzündungsreaktion, und verschlimmert die Entzündungsantwort. Bei Einsatz von AR-Inhibitoren (ARI) oder nach Knock-out des AR-Gens wird der Entzündungsprozess deutlich abgeschwächt. Daher wird eine vertiefte Untersuchung des Wirkmechanismus von AR-Molekülen – insbesondere die fortlaufende Aufklärung der Wirkmechanismen in der Entzündungsreaktion – die Entwicklung von ARI für klinische Therapieanwendungen unterstützen und zur Bereitstellung zunehmend wirksamer antiinflammatorischer Behandlungsansätze beitragen.

Literatur

1. Wilson DK.; et al. An unlikely sugar substrate site in the 1.65 A structure of the human aldose reductase holoenzyme implicated in diabetic complications. Science, 1992,257(5066): 81－84.
2. Ramana KV.; et al. Aldose reductase: A novel therapeutic target for inflammatory pathologies. Int J Biochem Cell Biol. 2010，42(1): 17－20.