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Einführung

Aurora-Kinasen (AURKA) wurden erstmals 1993 in Knospungshefe entdeckt. Das AURKA-Ortholog in Saccharomyces cerevisiae ist ein Protein namens Ipl1 (increase-in-ploidy 1), das als mitotischer Faktor verifiziert wurde, der die Chromosomenverteilung kontrolliert. Später wurden zwei Ipl1-Orthologe in Xenopus laevis und Drosophila melanogaster gefunden. In diesen beiden Organismen sind Ipl1-Orthologe Kinasen, die mehrere Rollen in der Mitose spielen, einschließlich der Regulierung der centrosomalen Stabilität und dem Aufbau und der Erhaltung des mitotischen Spindels. Diese Rollen werden von den drei Säugetier-Orthologen von Ipl1 geteilt, die Aurora-Kinasen (AURKA, AURKB und AURKC) genannt werden, und sie sind in mehreren soliden Tumoren überexprimiert, einschließlich Brustkrebs, Hautkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und Eierstockkrebs. Die Amplifikation des AURKA-Gens, das sich auf Chromosom 20p13 befindet, wurde in einigen hämatologischen Malignitäten und epithelialen Krebserkrankungen gefunden. Viele Studien haben gezeigt, dass die Überexpression von AURKA eng mit malignen Tumoren verbunden ist, die schlechte Ergebnisse und niedrige Überlebensraten aufweisen. Aufgrund einer großen Menge an Beweisen, die die klinische Relevanz dieses Proteins zeigen, begannen die Menschen, große Anstrengungen zu unternehmen, um die molekulare Funktion von AURKA bei der Zellteilung zu verstehen. Heutzutage zeigen immer mehr Studien, dass AURKA sowohl mitotische als auch nicht-mitotische Effekte hat. Mit der zunehmenden Sensibilität von Mikroskopwerkzeugen und der Anwendung einer Vielzahl von modernen Technologien haben Wissenschaftler auch neue Funktionen von AURKA in verschiedenen subzellulären Kompartimenten entdeckt.

Neue Rollen von AURKA außerhalb der Mitose

Eine große Menge beeindruckender Beweise zeigt, dass die massive Ansammlung von AURKA an Centrosomen im späten G2-Stadium beginnt und während der gesamten M-Phase anhält, wo die Kinase auf dem mitotischen Spindel, der Mittelzone und dem Mittelkörper lokalisiert ist. Sobald die Mitose abgeschlossen ist, wird der mitotische Pool von AURKA abgebaut und das Protein wird am Mittelkörper abgebaut.

Aus diesem Grund wird AURKA von der E3-Ubiquitin-Protein-Ligase-Maschinerie, dem anaphase-promoting complex/cyclosome und seinen beiden Co-Aktivator-Untereinheiten CDC20 und CDH1 angegriffen. Obwohl Einigkeit über den Abbau von AURKA nach der Mitose erzielt wurde, ist es immer noch umstritten, ob der Prozess ubiquitinabhängig oder -unabhängig ist. Einerseits bindet die E3-Ubiquitin-Protein-Ligase CHFR an die N-terminalen Region von AURKA und ubiquitiniert die Kinase, wodurch AURKA zum Proteasom für den Abbau geliefert wird. Andererseits haben Studien in Zellkulturmodellen gezeigt, dass das Aurora A-Kinase-interagierende Protein 1 (AURKAIP1) die Bindung von Antizyme1 (AZ1) an AURKA verstärkt. AZ1 ist ein Enzym, das zum Weg der Polyamin-Biosynthese gehört, das bekannt dafür ist, ubiquitinunabhängige Proteinabbauprogramme zu regulieren. Nach seiner enzymatischen Funktion fördert AZ1 den ubiquitinunabhängigen, aber proteasomabhängigen Abbau von AURKA nach dem Mitoseausgang. Heutzutage gibt es immer noch viele unbekannte Fragen. Zum Beispiel, sollte bei der Diskussion der nicht-mitotischen Effekte von AURKA die Gewebespezifität berücksichtigt werden? Gibt es neue physiologische nicht-mitotische Effekte von AURKA, die noch nicht entdeckt wurden? Wir freuen uns auf die Entwicklung von Mikroskopfunktionen und Hochdurchsatztechnologien, um diese Fragen zu beantworten.

AURKA beteiligt sich an DNA-Reparatur und Gen-Transkription

Neben seinen physiologischen Effekten in der Zellteilung haben Studien auch die nicht-mitotischen Effekte von AURKA in Krebszellen berichtet. Proben von urothelialem Zellkarzinom, die von Patienten stammen, zeigten, dass die Überexpression von AURKA negativ mit der Expression von Genen der DNA-Schadenantwort BRCA1 und CHK2 korreliert. Eine aktuelle Studie wies auf eine neue Rolle von AURKA bei der Regulierung der Aktivität von poly (ADP-Ribose) 1 (PARP1) hin. Die Hemmung von AURKA in Ovarialkarzinomzellen hat gezeigt, dass die PARP1-Spiegel gesenkt und die Mechanismen der nicht-homologen Endverknüpfung (NHEJ) gefördert werden. Die NHEJ-Mechanismen sind fehleranfällig und können Zytotoxizität und Zelltod verursachen. Die Induktion von NHEJ durch den AURKA-Inhibitor Alisertib reduziert das Wachstum und die Überlebensrate von Ovarialkarzinomzellen. Diese Arbeit ermöglicht eine erneute Überprüfung der Rolle von AURKA in der DNA-Reparatur aus einer nicht-mitotischen Perspektive. Interessanterweise hängt die Funktion von AURKA im Zellkern nicht von der Kinaseaktivität von AURKA ab, sondern erfordert nur die nukleare Lokalisation der Kinase. Es zeigt auch, dass die transkriptionale Aktivierung von MYC durch AURKA nicht mit dem mitotischen Effekt der Kinasen zusammenhängt, was weiter beweist, dass die spatiotemporale Lokalisation von AURKA außerhalb der Mitose seine Karzinogenität erheblich beeinflusst. Ein aktueller Bericht wies darauf hin, dass nukleares AURKA als Transkriptionsverstärker in Brustkrebs-Stammzellen wirkt, sodass es interessant und wichtig sein wird zu beobachten, ob nukleares AURKA Krebsstammzell-Phänotypen in verschiedenen Populationen von Krebsstammzellen induziert.

Abbildung 1. Schematische Übersicht über die nicht-mitotischen Rollen von AURKA mit Relevanz für Krebs (Bertolin, G.; Tramier, M. 2019)