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Einleitung

Aurora-Kinasen (AURKA) wurden erstmals 1993 in sprossender Hefe entdeckt. Das AURKA-Ortholog in Saccharomyces cerevisiae ist ein Protein namens Ipl1 (increase-in-ploidy 1), das als mitotischer Faktor verifiziert wurde, der die Chromosomensegregation kontrolliert. Später wurden zwei Ipl1-Orthologe in Xenopus laevis und Drosophila melanogaster identifiziert. In diesen beiden Organismen sind Ipl1-Orthologe Kinasen mit multiplen Funktionen in der Mitose, einschließlich der Regulation der Zentrosomenstabilität sowie des Aufbaus und der Aufrechterhaltung der mitotischen Spindel. Diese Funktionen werden von den drei Säuger-Orthologen von Ipl1 geteilt, die als Aurora-Kinasen (AURKA, AURKB und AURKC) bezeichnet werden und in mehreren soliden Tumoren, darunter Brustkrebs, Hautkrebs, Pankreaskarzinom und Ovarialkarzinom, überexprimiert sind. Zudem wurde eine Amplifikation des AURKA-Gens, das auf Chromosom 20p13 lokalisiert ist, bei einigen hämatologischen Malignomen und epithelialen Karzinomen nachgewiesen. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass die Überexpression von AURKA eng mit malignen Tumoren assoziiert ist und mit ungünstiger Prognose sowie niedrigen Überlebensraten einhergeht. Aufgrund der umfangreichen Evidenz zur klinischen Relevanz dieses Proteins wurden erhebliche Anstrengungen unternommen, die molekulare Funktion von AURKA in der Zellteilung zu verstehen. Inzwischen zeigen immer mehr Studien, dass AURKA sowohl mitotische als auch nicht-mitotische Effekte besitzt. Mit der zunehmenden Sensitivität mikroskopischer Verfahren und dem Einsatz verschiedener hochmoderner Technologien haben Wissenschaftler zudem neue Funktionen von AURKA in unterschiedlichen subzellulären Kompartimenten entdeckt.

Neue Rollen von AURKA außerhalb der Mitose

Eine Vielzahl überzeugender Evidenzen zeigt, dass die massive Akkumulation von AURKA an den Zentrosomen in der späten G2-Phase beginnt und während der gesamten M-Phase anhält, in der die Kinase an der mitotischen Spindel sowie in der Midzone und am Midbody lokalisiert ist. Nach Abschluss der Mitose wird der mitotische Pool von AURKA abgebaut, und das Protein wird am Midbody degradiert.

Aus diesem Grund wird AURKA durch die E3-Ubiquitin-Protein-Ligase-Maschinerie adressiert, insbesondere durch den Anaphase-Promoting Complex/Cyclosome (APC/C) und dessen zwei Koaktivator-Untereinheiten CDC20 und CDH1. Obwohl Konsens darüber besteht, dass AURKA nach der Mitose abgebaut wird, ist weiterhin umstritten, ob dieser Prozess ubiquitinabhängig oder ubiquitinunabhängig erfolgt. Einerseits bindet die E3-Ubiquitin-Protein-Ligase CHFR an die N-terminale Region von AURKA und ubiquitiniert die Kinase, wodurch AURKA dem Proteasom zur Degradation zugeführt wird. Andererseits haben Studien in Zellkulturmodellen gezeigt, dass das Aurora-A-Kinase-interagierende Protein 1 (AURKAIP1) die Bindung von Antizyme1 (AZ1) an AURKA verstärkt. AZ1 ist ein Enzym, das dem Polyamin-Biosyntheseweg zugeordnet ist und bekanntermaßen ubiquitinunabhängige Programme des Proteinabbaus reguliert. Entsprechend seiner enzymatischen Funktion fördert AZ1 nach dem mitotischen Austritt die ubiquitinunabhängige, jedoch proteasomabhängige Degradation von AURKA. Derzeit bestehen weiterhin zahlreiche offene Fragen. Beispielsweise: Sollte bei der Diskussion nicht-mitotischer Effekte von AURKA eine Gewebespezifität berücksichtigt werden? Gibt es neue physiologische nicht-mitotische Effekte von AURKA, die bislang noch nicht entdeckt wurden? Wir erwarten, dass die Weiterentwicklung mikroskopischer Funktionen und von Hochdurchsatztechnologien zur Beantwortung dieser Fragen beitragen wird.

AURKA ist an DNA-Reparatur und Gen-Transkription beteiligt

Neben seinen physiologischen Effekten in der Zellteilung wurden auch nicht-mitotische Effekte von AURKA in Krebszellen beschrieben. Patientenabgeleitete Proben von Urothelkarzinomen zeigten, dass die Überexpression von AURKA negativ mit der Expression der Gene der DNA-Schadensantwort BRCA1 und CHK2 korreliert. Eine aktuelle Studie beschrieb eine neue Rolle von AURKA bei der Regulation der Aktivität von Poly(ADP-Ribose)-Polymerase 1 (PARP1). Es konnte gezeigt werden, dass die Inhibition von AURKA in Ovarialkarzinomzellen die PARP1-Spiegel reduziert und Mechanismen der nicht-homologen End-Joining-Reparatur (NHEJ) fördert. NHEJ-Mechanismen sind fehleranfällig und können Zytotoxizität sowie Zelltod verursachen. Die Induktion von NHEJ durch den AURKA-Inhibitor Alisertib reduziert das Wachstum und die Überlebensrate von Ovarialkarzinomzellen. Diese Arbeit ermöglicht eine Neubewertung der Rolle von AURKA in der DNA-Reparatur aus einer nicht-mitotischen Perspektive. Interessanterweise ist die Funktion von AURKA im Zellkern nicht von der Kinaseaktivität von AURKA abhängig, sondern erfordert lediglich die nukleäre Lokalisation der Kinase. Zudem zeigt sich, dass die transkriptionelle Aktivierung von MYC durch AURKA nicht mit den mitotischen Effekten der Kinase zusammenhängt, was weiter belegt, dass die räumlich-zeitliche Lokalisation von AURKA außerhalb der Mitose seine Karzinogenität maßgeblich beeinflusst. Ein aktueller Bericht weist darauf hin, dass nukleäres AURKA in Brustkrebs-Stammzellen als Transkriptionsverstärker wirkt; daher wird es interessant und wichtig sein zu untersuchen, ob nukleäres AURKA in unterschiedlichen Populationen von Krebsstammzellen Phänotypen von Krebsstammzellen induziert.

Abbildung 1. Schematische Übersicht der nicht-mitotischen Rollen von AURKA mit Relevanz für Krebs (Bertolin, G.; Tramier, M. 2019)