Calpain 1

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Einführung

Jede Zelle in mehrzelligen Organismen muss viele grundlegende Funktionen erfüllen, einschließlich Wachstum, Fortpflanzung, Migration, Reaktion auf äußere Reize und Überleben oder Tod. Neuronen haben alle Funktionen außer der Replikation und stehen vor einer zusätzlichen Herausforderung, nämlich, dass sie besser auf verschiedene interne und externe Signale reagieren und sich anpassen müssen. Daher sind die Plastizität von Neuronen und Synapsen, die Fähigkeit von Neuronen oder Synapsen, sich an Umweltveränderungen anzupassen, sowie das Überleben oder der Tod von Neuronen Prozesse, die parallel unter Verwendung der zellulären Maschinerie, die an grundlegenden zellulären physiologischen Funktionen beteiligt ist, entwickelt wurden. Calpains sind eine alte Familie von neutralen, löslichen und calciumabhängigen Proteasen, die die einzigartige Eigenschaft haben, durch Proteinspaltung die Aktivität ihrer Substratproteine zu modifizieren. Auf diese Weise stellen sie einen posttranslationalen Regulationsmechanismus dar, der irreversibel und dauerhaft ist. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass die beiden Haupt-Calpain-Isoformen im Gehirn, Calpain 1 und Calpain 2, gegensätzliche Rollen in der synaptischen Plastizität und dem Überleben/der Neurodegeneration von Neuronen spielen.

Lokalisierung von Calpain innerhalb der Mitochondrien

Calpain ist ein zytoplasmatisches Enzym, aber Studien haben gezeigt, dass Calpain auch in Mitochondrien vorhanden ist. Calpain 1 wurde in den Mitochondrien identifiziert und ist an der Spaltung des Apoptose-induzierenden Faktors (AIF) beteiligt. Der N-Terminus der großen Untereinheit von Calpain 1 enthält eine mitochondriale Leader-Sequenz, und seine kleine Untereinheit kann zusammen mit der entsprechenden großen Untereinheit in die Mitochondrien importiert werden. Die biochemischen Eigenschaften von mitochondrialem Calpain 1 ähneln dem zytosolischen Calpain 1 mit einer großen katalytischen Untereinheit von 80 kDa und einer kleinen regulatorischen Untereinheit - Calpain 4 von 28 kDa. In Lebermitochondrien wird Calpain 2 im Intermembranraum (IMS) gefunden. Die Aktivierung von mitochondrialem Calpain 2 erhöht die Permeabilität der äußeren Membran (OMM), indem es mit dem spannungsabhängigen Anionenkanal (VDAC) in Lebermitochondrien interagiert. Calpain 2 wird auch in den Mitochondrien des Hippocampus, des Kleinhirns und der Großhirnrinde gefunden. Die Anwesenheit von Calpain 2 wurde jedoch in Herzmitochondrien, die durch Trypsin gereinigt wurden, kaum nachgewiesen. Calpain 10 ist ein weiteres mitochondrial lokalisiertes Calpain, das an calciuminduzierten mitochondrialen Dysfunktionen beteiligt ist. In Mitochondrien der Nierenrinde ist Calpain 10 in der äußeren Membran, im Intermembranraum, in der inneren Membran und in der Matrix vorhanden. Calpain 10 ist auch in Herzmitochondrien vorhanden. Die Aktivierung von Calpain 10 erhöht die Zellschädigung, indem sie die mitochondriale Atmungskette stört, und beteiligt sich auch an der Störung der ryanodinrezeptor-vermittelten Apoptose.

Rolle der Calpains in der synaptischen Plastizität: Auswirkungen auf Lernen und Gedächtnis

Calpains sind entscheidend für die Langzeitpotenzierung (LTP) und die Gedächtnisbildung. Frühe Studien mit breiten spezifischen Proteasehemmern lieferten die ersten Beweise zur Unterstützung dieser Hypothese. Diese Ergebnisse wurden später durch genetische Manipulationen bestätigt, bei denen die spezifische Stummschaltung oder Deletion von Calpain 1 oder die Inaktivierung von zwei Calpain-Isoformen im Gehirn LTP und bestimmte Lernfunktionen beeinträchtigen kann. Dennoch ist der genaue molekulare Mechanismus der Calpain-Ziele, die mit der durch Calpain regulierten synaptischen Plastizität in Verbindung stehen, bis heute unklar. Durch die Calpain 2-vermittelte mTOR-Aktivierung und die de novo-Proteinsynthese erholten sich die synaptischen SCOP-Spiegel schnell und stellten das Grundniveau der ERK-Phosphorylierung wieder her. Viele aktuelle Studien haben gezeigt, dass dieser Mechanismus verschiedene Formen des Gedächtnisses, wie z.B. Furchtkonditionierung und Objekterkennung, betreiben kann. Daher kann, wie in Abbildung 5 gezeigt, das aktuelle Modell der LTP-Regulation durch Calpains in zwei verschiedene Phasen unterteilt werden. Zuerst, während des LTP-Induktionsprozesses, löst die Aktivierung von Calpain 1 durch Calcium, das durch den NMDA-Rezeptor eintritt, den Abbau von Spektrin und anderen zytoskelettalen Proteinen aus und stimuliert gleichzeitig die ERK-Aktivierung durch den Abbau von SCOP, was dazu dient, mehrere nachgelagerte Proteine, einschließlich AMPA-Rezeptoren, zu phosphorylieren und damit deren synaptische Rekrutierung zu begünstigen (Abbildung 1).

Abbildung 1. Schematische Darstellung des Zusammenspiels zwischen Proteinsynthese und zytoskelettaler Reorganisation während der synaptischen Plastizität (Briz, V.; Baudry, M. 2016)

In der zweiten Phase wird die Aktivität von Calpain 2 stimuliert und die Akt/mTOR-Signalwegkaskade, die durch die Aktivierung des TrkB-Rezeptors initiiert wird, spielt eine wichtige Rolle während der Konsolidierungsphase (Abbildung 2). Daher geht das Modell davon aus, dass die Aktivitäten von Calpain 1 und 2 während der Plastizitätsereignisse räumlich und zeitlich gut reguliert sind, was wahrscheinlich durch die Assoziation mit selektiven Gerüstprotein-Komplexen erreicht wird.

Abbildung 2. Schematische Zusammenfassung der Rollen von Calpain in der synaptischen Plastizität (Briz, V.; Baudry, M. 2016)