Carboxypeptidase G

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Einführungen

Carboxypeptidase G2 ist ein 42 kDa zinkabhängiges Metalloenzym, das aus Pseudomonas aeruginosa unter Verwendung rekombinanter Gentechnologie gewonnen wird und Folsäure sowie deren Analoga in Glutaminsäure und eine andere Verbindung katabolisiert. CPG2 wurde aufgrund seiner hohen Affinität zu Methotrexat (MTX) und seiner Fähigkeit, die durch MTX induzierte Nephrotoxizität schnell zu lindern, weitgehend als MTX-Entgiftungsmittel eingesetzt. Andererseits kann CPG2 mit antikörpergerichteten oder genrichtenden Technologien kombiniert werden, um eine gezielte Tumortherapie in Kombination mit nicht-toxischen Prodrugs zu erreichen.

Quelle und Verbreitung

Nach der Quellenklassifikation können Carboxypeptidasen in tierische Carboxypeptidasen, pflanzliche Carboxypeptidasen und mikrobielle Carboxypeptidasen unterteilt werden. Eine Reihe von Metallo-Carboxypeptidasen ist in verschiedenen Blockaden von Säugetieren enthalten, um die entsprechenden physiologischen Funktionen auszuführen. Zum Beispiel helfen die pankreatischen Carboxypeptidasen A und B hauptsächlich bei der Verdauung von Nahrung, Carboxypeptidase E verarbeitet selektiv Bioaktive Peptide, Carboxypeptidase M ist selektiv an der Verarbeitung von Peptidhormonen beteiligt, und Carboxypeptidase D (im Golgi) sowie Carboxypeptidase N (im Plasma) sind an der Verarbeitung von Peptiden und Proteinen beteiligt. Studien zu tierischen Carboxypeptidasen konzentrieren sich hauptsächlich auf Mensch, Schwein, Rind und kleine Hausmaus.

Wirkmechanismus von CPG2

Folsäure spielt eine Schlüsselrolle bei der DNA-Synthese und Zellreplikation. MTX gelangt mit einer Affinität, die 1.000 Mal höher ist als die von Folsäure, in die Zelle und bindet zuerst an DHFR, wodurch die Umwandlung in THF wettbewerblich gehemmt wird und die Zelle ihre Fähigkeit verliert, sich zu teilen und Proteine zu produzieren. MTX hat die größte Wirkung auf sich schnell teilende Zellen. Es wurde gezeigt, dass die Carboxypeptidase-Familie, die Folsäure und deren Analoga katabolisiert, verwendet werden kann, um überschüssiges MTX im Körper abzubauen, und dass CPG2 dieser Familie eine spezifische Affinität zu MTX hat und MTX im Kreislaufsystem schnell zu Glutamat und 2,4-Diamino-N10-methylpteroinsäure metabolisiert.

CPG2 in der gezielten Prodrug-Therapie

• Antikörpergerichtete Enzym-Prodrug-Therapie

Die antikörpergerichtete Enzym-Prodrug-Therapie ist ein System, das das Prinzip der Antigen-Antikörper-Erkennung und -Bindung nutzt, um tumorspezifische Antikörper chemisch an CPG2 zu koppeln und sie zum Tumorort zu leiten, um ein nicht-toxisches Stickstoffsenf-Prodrug in ein zytotoxisches Medikament umzuwandeln, das gezielt Tumorzellen abtötet. Derzeit befindet sich das System in klinischen Studien.

• Genrichtete Enzym-Prodrug-Therapie

Die genrichtete Enzym-Prodrug-Therapie (GDEPT) besteht darin, ein Gen, das ein "Selbstmordenzym" kodiert, in Tumorgewebe einzuführen, um das CPG2-Enzym zu exprimieren, das nicht-toxische Prodrugs selektiv in zytotoxische Medikamente im Tumorgewebe, jedoch nicht im normalen Gewebe umwandelt (Abbildung 2). Diese Methode wandelt das CPG2-Gen in ein zytotoxisches Medikament im Tumorgewebe um, jedoch nicht im normalen Gewebe. Diese Methode kodiert das CPG2-Gen in Tumorgeweben und wandelt das nicht-toxische Stickstoffsenf-Prodrug in ein potentes DNA-Quervernetzungsmittel um, um Tumorzellen abzutöten. Dieses System befindet sich derzeit in der klinischen Phase.

• Ligandgerichtete Enzym-Prodrug-Therapie

In einer ligandgerichteten Enzym-Prodrug-Therapie (LDEPT) Strategie wird CPG2 über einen Protein- oder Peptidliganden zum Tumorort geleitet, um ein nicht-toxisches Stickstoffsenf-Prodrug in ein zytotoxisches Medikament umzuwandeln, das den Tod von Krebszellen verursacht.