Caspase 3

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Einführung

Viele Studien haben die Rolle von Caspasen im programmierten Zelltod nachgewiesen. Bei Säugetieren haben sich zwei Hauptwege zur Aktivierung der Caspase-Kaskade entwickelt, nämlich der mitochondriale Weg und der Todesrezeptorweg, die auch als intrinsischer Weg und extrinsischer Weg bezeichnet werden. Im intrinsischen Weg ist eines der Hauptereignisse die Permeabilisierung der äußeren Mitochondrienmembran (MOMP). Das Ergebnis von MOMP ist die Freisetzung von Cytochrom c in das Zytoplasma in Anwesenheit von dATP, was die Bildung des Apoptosomenkomplexes induziert. Dieser Komplex bindet und aktiviert Procaspase-9. Die reife Caspase-9 bleibt am Apoptosom gebunden und rekrutiert und aktiviert die Exekutionscaspase-3 und/oder Caspase-7. Der extrinsische Weg umfasst die Signaltransduktion von einem Zelloberflächenrezeptor. Ähnlich wie die Todesdomäne (DD) enthält das mit Fas assoziierte DD-Protein (FADD) eine Todeseffektor-Domäne (DED) und rekrutiert die DED-haltige Procaspase-8 in den durch den Todesrezeptor induzierten Signalkomplex (DISC). Procaspase-8 wird in Caspase-8 mit enzymatischer Aktivität aktiviert, die wiederum die nachgeschalteten Effektor-Caspasen aktiviert. Sowohl der extrinsische als auch der intrinsische Weg konvergieren an Caspase-3. Caspase-3 koordiniert zusammen mit anderen Effektor-Caspasen (wie Caspase-7 und Caspase-6) den Abbau vieler Zellstrukturen, indem sie spezifische Substrate spaltet. Diese caspase-vermittelten Spaltungen erzeugen die phänotypischen Veränderungen, die in den apoptotischen Zellen beobachtet werden.

Abbildung 1. Intrinsische und extrinsische Wege der Caspase-Aktivierung bei Säugetieren (D'Amelio, M.; Cavallucci, V.; Cecconi, F. 2010)

Caspase-3 in der Neuroentwicklung und Differenzierung

Eine große Anzahl von Studien hat die enge Verbindung zwischen Caspasen und Neurophysiologie nachgewiesen. Caspase-3 spielt nicht nur eine wichtige Rolle bei der Zellapoptose, sondern auch im physiologischen Prozess, der keinen Zelltod verursacht. Der Zelltod im sich entwickelnden Nervensystem ist ein Phänomen, das bereits vor hundert Jahren erkannt wurde. Es wird geschätzt, dass Apoptose die Hälfte der ursprünglichen Zellpopulation, die während der Entwicklung des Nervensystems produziert wird, eliminieren kann, wodurch synaptische Verbindungen optimiert und unnötige Neuronen entfernt werden. Im sich entwickelnden Nervensystem wird Apoptose in den frühen Stadien der Neuralrohrbildung beobachtet und bleibt während der terminalen Differenzierung von neuronalen Netzwerken, die Neuronen, Glia- und neuronale Vorläuferzellen umfassen, bestehen. Mit wenigen bemerkenswerten Ausnahmen scheinen Neuronen hauptsächlich den intrinsischen Weg der Apoptose für den Zelltod zu nutzen, und die abnormale Gehirnentwicklung von Knockout-Mäusen mit veränderter Caspase-3-Aktivierung hebt die zentrale Rolle von Caspase-3 in der Neuroentwicklung hervor. Die Aktivierung von Caspase-3 wird allgemein als einer der letzten Schritte des Zelltods angesehen. Obwohl Caspase-3 ein Schlüsselprotein bei der Ausführung der Apoptose ist, deuten Beweise auch darauf hin, dass dieses Enzym einige nicht-apoptotische Rollen haben könnte. In der Studie von Fernando et al. ist der nicht-apoptotische Effekt von Caspase-3 nicht nur mit dem Zelltod verbunden, sondern auch eng mit der Differenzierung von neuralen Stammzellen verbunden. Ihre Studie zeigt, dass die Caspase-3-Aktivität in neuronalen Vorläufern die Neurogenese fördert, insbesondere bei der Verwendung eines in vitro-Systems (primär abgeleitete neuronale Stammzellen).

Abbildung 2. Nicht-apoptotische Funktionen von Caspase-3 in neuronalen Zellen (D'Amelio, M.; Cavallucci, V.; Cecconi, F. 2010)

Caspase-3 bei neurologischen Erkrankungen

Akute und chronische neurodegenerative Erkrankungen, einschließlich Schlaganfall, Hirntrauma, amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Alzheimer-Krankheit (AD) und Parkinson-Krankheit (PD), sind Erkrankungen, die durch umfangreichen neuronalen Zelltod gekennzeichnet sind. Es gibt jedoch zunehmende klinische und morphologische Beweise, die darauf hindeuten, dass der Synapsenverlust, der in diesen Erkrankungen auftritt, möglicherweise vor oder unabhängig vom Zelltod auftritt. Drei experimentelle Modelle für ischämische Verletzungen wurden beschrieben: (1) das Modell der mittleren Hirnarterienokklusion (MCAo) bei erwachsenen Mäusen und Ratten; (2) das Modell der Karotisarterienokklusion bei erwachsenen Ratten und Gerbilen; (3) das Modell der hypoxisch-ischämischen Hirnverletzung bei neugeborenen Ratten. Caspase-3 wurde in allen drei Modellen für ischämische Verletzungen aktiviert. Im Vergleich zu akuten neuronalen Traumata sind chronische neurodegenerative Erkrankungen auch durch den Verlust selektiver neuronaler Populationen gekennzeichnet, was oft zu einem Verlust kognitiver und motorischer Funktionen führt. Viele Studien haben die Rolle von Caspasen, insbesondere Caspase-3, bei neurodegenerativen Erkrankungen untersucht. Mehrere mit neurodegenerativen Erkrankungen verbundene Proteine (wie Huntingtin, amyloides Vorläuferprotein und Presenilin) werden ebenfalls von Caspase-3 gespalten. Basierend auf diesen Beweisen haben einige Forscher eine herausfordernde Hypothese aufgestellt, dass die von Caspase-3 vermittelte Spaltung dieser Proteine den Ausbruch neurodegenerativer Erkrankungen fördern und letztendlich den letzten Schritt der Apoptose ausführen könnte.