Caspase-1

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Einführung

Caspasen sind eine einzigartige Familie von Cystein-Proteasen, die an Entzündungen und Apoptose beteiligt sind. Sie sind hoch konserviert und können in zwei Gruppen basierend auf ihrer apoptotischen oder entzündlichen Kapazität unterteilt werden. Die Subfamilie "Entzündung" umfasst menschliche Caspasen 1, 4, 5 und 12 sowie murine Caspasen 1, 11 und 12. Die Clusterbildung entzündlicher Caspase-Gene am gleichen chromosomalen Locus (menschlich 11q22.1, Maus 9A1) unterstützt die Hypothese, dass Gen-Duplikation zu Caspase-Variabilität führt. Durch die Teilnahme an der Aktivierung der pro-inflammatorischen Zytokine proIL-1β und proIL-18 spielen entzündliche Caspasen eine Schlüsselrolle in den angeborenen Immunantworten. Die prototypische Cystein-Protease Caspase-1 wurde zuerst als IL-1β-konvertierendes Enzym beschrieben und später als Cystein-Protease identifiziert. Procaspase-1 hat eine N-terminale Caspase-Aktivierungs- und Rekrutierungsdomäne (CARD), eine große Domäne (p20), die eine große katalytische Untereinheit (aktive Stelle) enthält, und eine kurze C-terminale Domäne (p10), die drei Domänen sind durch eine Linker-Sequenz getrennt. Procaspase-1 muss eine autoproteolytische Umwandlung durchlaufen und dann ein Caspase-1-Heterotetramer bilden, um ausreichende katalytische Aktivität zu haben. Die Kristallstruktur-Analyse zeigt, dass aktive Caspase-1 eine Tetramerstruktur ist, die aus zwei symmetrisch angeordneten p20/p10-Dimeren besteht. Ein p20/p10-Dimer kommuniziert mit einem anderen Dimer durch eine Reihe von Wasserstoffbrücken und hydrophoben Wechselwirkungen. Es wird allgemein angenommen, dass die Aktivierung des Inflammasoms/Caspase-1-Wegs ausschließlich pro-inflammatorische Funktionen aufweist. Es gibt jedoch immer mehr Beweise dafür, dass Caspase-1 auch anti-inflammatorische Aufgaben erfüllen kann. Darüber hinaus kann enzymatisch-defiziente Caspase-1 als pro-inflammatorisches Gerüst verwendet werden, und selten vorkommende menschliche CASP1-Varianten mit reduzierter oder fehlender Enzymaktivität sind mit wiederkehrenden fieberhaften Episoden assoziiert.

Pro-inflammatorische Funktionen von Caspase-1

Caspase-1 ist bekannt für den proteolytischen Schnitt von proIL-1β und proIL-18 in ihre reifen Formen (Abbildung 1). Diese Zytokine haben kein Signalmolekül, und ihre Sekretion erfolgt über einen einzigartigen "unkonventionellen Proteinsekretions"-Weg, der unabhängig vom ER/Golgi-Weg ist und normalerweise die Expression und enzymatische Aktivierung von Caspase-1 erfordert. Heutzutage ist der caspase-1-abhängige Zelltod als Pyroptose bekannt, die ein programmierter pro-inflammatorischer Zelltod ist, der unabhängig von apoptotischen Caspasen ist. Pyroptose ist gekennzeichnet durch eine Zunahme der Zellgröße, gefolgt von einem Bruch der zytoplasmatischen Membran und dem Austritt endogener DAMPs wie ATP, HMGB1 oder IL-1α. Darüber hinaus fördert Caspase-1 die pro-inflammatorische Signalübertragung durch NF-κB-Aktivierung: Zuerst führt die von Caspase-1 vermittelte IL-1β-Sekretion zur Aktivierung des IL-1-Rezeptors und dann zur NF-κB-Aktivierung. Zweitens induziert der caspase-1-abhängige Schnitt des Myd88-Adapter-ähnlichen Proteins die TLR2- und TLR4-vermittelte NF-κB-Aktivierung. Caspase-1 aktiviert proteolytisch Caspase-7, und die anschließende Freisetzung von PARP1 aus dem Chromatin erhöht die Expression von NF-κB-abhängigen Genen. Dann führt die CARD-CARD-Domänen-Interaktion zwischen Procaspase-1 und dem Rezeptor-interagierenden Protein-Kinase 2 (RIP2) zur NF-κB-Aktivierung. Obwohl es unterschiedliche Wechselwirkungen zwischen Procaspase-1 und RIP2 oder ASC gibt, führt ASC Procaspase-1 von RIP2 weg, wodurch die NF-κB-Aktivierung gehemmt und gleichzeitig die inflammasom-vermittelte IL-1β-Produktion induziert wird.

Abbildung 1. Pro- und anti-inflammatorische Funktionen von Caspase-1 (Winkler, S.; Rösen-Wolff, A. 2015)

Defekte Caspase-1 fördert Autoinflammation

Natur vorkommende Caspase-1-Varianten wurden in einer Population von Patienten mit autoinflammatorischen Syndrom-ähnlichen Symptomen nachgewiesen, die genetische Veränderungen der MEFV, NLRP3, MVK oder PSTPIP1-Gene sowie Autoantikörper oder klassische rheumatische Erkrankungen ausschlossen, und insgesamt wurden 7 genetische Varianten von Caspase-1 gefunden, von denen einige heterozygot, compound heterozygot oder homozygot waren, einige traten

heterozygot, compound-heterozygot oder homozygot auf. Fast alle Verwandten von Patienten mit oder ohne Procaspase-1-Varianten waren immunologisch gesund, wodurch eine monogenetische Störung mit hoher Penetranz ausgeschlossen wurde. Die Inzidenz der Varianten bei Patienten ist jedoch höher als die bei gesunden Spendern, dieses Phänomen unterstützt die Hypothese, dass Procaspase-1-Varianten krankheitsfördernde Faktoren sind. Die Studie von Lamkanfi et al. zeigte, dass die Aktivierung von NF-κB durch Procaspase-1 unabhängig von seiner Enzymaktivität erfolgt. Der zugrunde liegende Mechanismus könnte ähnlich der NF-κB-Aktivierung sein, die als Reaktion auf die Bindung von RIP2 an das Nukleotid-bindende Oligomerisierungsdomänen-haltige Protein (NOD2) vermittelt wird. Interessanterweise ist die Interaktion zwischen der enzymatisch inaktiven Procaspase-1-Variante und RIP2 im Vergleich zu wildtypischer Procaspase-1 signifikant verstärkt. Darüber hinaus induziert die Expression von wildtypischer Procaspase-1 den Schnitt von RIP2 und vermittelt die Freisetzung von RIP2 in den Zellkulturüberstand, wodurch der intrazelluläre RIP2-Spiegel gesenkt wird. Der Verlust dieses regulatorischen Mechanismus oder die verstärkte Procaspase-1/RIP2-Interaktion bei Procaspase-1-Varianten kann die Entzündung bei prädisponierten Patienten erhöhen, was zu autoinflammatorischen Reaktionen und klinischen Symptomen von Entzündungen führt.

Abbildung 2. Defekte Caspase-1 provoziert Entzündung (Winkler, S.; Rösen-Wolff, A. 2015)