Cathepsin B

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Cathepsin ist eine Protease, die in den Zellen verschiedener tierischer Gewebe (insbesondere in Lysosomen) vorkommt. Es ist der wichtigste Vertreter der Cysteinprotease-Familie. In der biologischen Welt wurden mehr als 20 Isoformen identifiziert, die überwiegend im menschlichen Organismus vorkommen. Sie stehen in engem Zusammenhang mit malignen Tumorerkrankungen, Osteoporose, Arthritis und weiteren schweren Erkrankungen und zählen zu den Zielproteasen, die in den letzten Jahren große Aufmerksamkeit auf sich gezogen haben.

Abbildung 1. Proteinstruktur von Cathepsin.

Einführung

Proteasen sind zentrale Akteure der humanen Proteolyse. Nach ihrer Substratspezifität werden sie in Endopeptidasen, Exopeptidasen, Aminopeptidasen und Carboxypeptidasen eingeteilt. Nach ihrem proteolytischen Mechanismus lassen sie sich als Serinproteasen, Cysteinproteasen, Aspartatproteasen, Threoninproteasen und Metalloproteasen klassifizieren. Unter diesen sind Cysteinproteasen besonders intensiv untersucht. Sie kommen weit verbreitet in Viren, Bakterien, Pilzen, Protozoen, Pflanzen, Säugetieren und beim Menschen vor; ihre größte Untergruppe sind die papainähnlichen Cysteinproteasen. Die papainähnlichen Cysteinproteasen der Säugetiere gehören zu den Cathepsinen. Dabei handelt es sich um intrazelluläre Proteasen, die überwiegend in Lysosomen lokalisiert sind. Sie werden in schwach saurem Milieu leicht aktiviert und liegen in neutraler Lösung als instabile Glykoproteine vor (Ausnahmen: Cathepsin D, E, S).

Klassifikationen

Seit der Einführung des Cathepsin-Konzepts in den 1920er-Jahren wurden bislang Cathepsine von Cathepsin A bis Cathepsin Z beschrieben. Nach der Klassifikation anhand des proteolytischen Mechanismus sind die meisten Cathepsin-Familienmitglieder Cysteinproteasen; wenige sind Aspartatproteasen (Cathepsin D, E) bzw. Serinproteasen (Cathepsin A, G). Nach ihrer Substratspezifität umfasst die Cathepsin-Gruppe zudem Endopeptidasen (Cathepsin B, F, H, K, L, S, V), Peptidasen (Cathepsin B, C, H, X), Aminopeptidasen (Cathepsin C, H) sowie Carboxypeptidasen (Cathepsin B, X).

Cathepsin B

Cathepsin B (CTSB) ist ein lysosomales cysteinproteolytisches Enzym. Seine katalytische Aktivität wird durch Cys und His vermittelt. Es wird leicht durch Sulfhydryl-Reagenzien gehemmt und wird daher auch als Sulfhydrylase bezeichnet. Es gehört zur Papain-Familie und ist im pH-Bereich von 3,0 bis 7,0 aktiv; unter alkalischen Bedingungen wird es irreversibel inaktiviert.

Funktionen

CTSB kommt in Bakterien, Viren, Protozoen, Pflanzen und Säugetieren vor und ist u. a. in Leber, Milz, Niere, Knochen, Nervenzellen, interstitiellen Fibroblasten, Makrophagen usw. verteilt. Cathepsin B spielt eine wesentliche Rolle im lysosomalen Proteinabbauweg. Wenn extrazelluläre Proteine, Plasmaproteine, Hormone und phagozytierte Bakterien in die Zelle gelangen, werden sie durch lysosomale proteolytische Enzyme hydrolysiert und intrazellulär verdaut. Dadurch wird ein präzises Gleichgewicht zwischen Proteinsynthese und Proteinabbau aufrechterhalten.

Abbildung 2. Proteinstruktur von Cathepsin B.

Forschung

In den letzten Jahren wurde festgestellt, dass Cathepsin B (CB) mit Tumorinvasion und Metastasierung assoziiert ist. CB kann die extrazelluläre Matrix direkt abbauen oder indirekt durch Aktivierung weiterer Enzyme deren Abbau fördern, z. B. von Kollagen, Laminin und Basalmembranbestandteilen. Diese Enzymkomponenten begünstigen das Eindringen von Tumorzellen in tieferes Gewebe und eröffnen damit einen „Kanal“ für die Migration von Krebszellen. Studien zeigen, dass CB in zahlreichen Tumorzelltypen hoch exprimiert ist, darunter Magen-, Lungen-, Darm-, Brust-, Prostata- und Nierenkarzinome. Zudem besteht ein Zusammenhang zwischen der mRNA-Expression und dem histologischen Typ sowie dem Differenzierungsgrad des Tumors, während auf Proteinebene eine gegenteilige Tendenz beschrieben wurde. Diese Diskrepanz könnte auf Regulationsmechanismen auf Transkriptions- und posttranskriptioneller Ebene zurückzuführen sein, die die finale Expression beeinflussen. Darüber hinaus ist die Expression von CB in peritumoralen Stromazellen und vaskulären Endothelzellen erhöht. Unter physiologischen Bedingungen können mesenchymale Fibroblasten und Makrophagen ebenfalls CB sekretieren; im Tumorstadium ist die Expression jedoch deutlich gesteigert. Dies deutet darauf hin, dass im Rahmen von Tumorinfiltration und Metastasierung eine überschießende Synthese und Freisetzung von CB durch Makrophagen ebenfalls an den Mechanismen der Tumorzell-Ausbreitung beteiligt sein könnte.