CGL

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Einführungen

In einigen Bakterien und Säugetieren, einschließlich Menschen, ist dieses Enzym an der Erzeugung von Wasserstoffsulfid beteiligt. Wasserstoffsulfid ist eines von wenigen Gasen, das kürzlich entdeckt wurde und eine Rolle in der Zellkommunikation im Körper spielt.

Struktur

Cystathionin-γ-Lyase ist ein Mitglied der PLP-abhängigen Enzymfamilie des Cys/Met-Stoffwechsels. Weitere Mitglieder sind Cystathionin-γ-Synthase, Cystathionin-β-Lyase und Methionin γ-Lyase. Es ist auch ein Mitglied der breiteren Familie der Aspartat-Aminotransferasen. Wie viele andere PLP-abhängige Enzyme ist Cystathionin-γ-Lyase ein Tetramer mit D2-Symmetrie.

Regulation

H₂S verringert die Transkription von Cystathionase bei Konzentrationen zwischen 10 und 80 μM. Bei Konzentrationen nahe 120 μM wird die Transkription jedoch erhöht und bei Konzentrationen über 160 μM vollständig gehemmt.

Inhibitor-Screening-Methoden

Die Screening-Technik ist eine gängige Methode zur Identifizierung neuer pharmakologischer Wirkstoffe. Bei dieser Methode werden eine Reihe von funktionalen Eigenschaften (z. B. Ligandenbindung oder enzymatische Aktivität) in Anwesenheit eines oder mehrerer potenzieller Inhibitoren aus der Bibliothek gemessen. Ein wesentlicher Vorteil von Screening-Methoden besteht darin, dass die Bindung von Inhibitoren oder anderen Liganden nicht auf die primäre Ligandenbindungsstelle/aktive Stelle beschränkt ist, was normalerweise im Kontext von rationalem Design und strukturbasierter Arzneimittelentdeckung geschieht (was normalerweise zu einer kompetitiven Hemmung führt).

Virtuelles Screening

Virtuelles Screening wird verwendet, um Verbindungen aus einer großen Bibliothek von Verbindungen zu identifizieren, die an ein spezifisches Ziel binden, normalerweise ein Enzym oder einen Rezeptor, der an eine Verbindung gebunden ist. Es gibt heute zwei Hauptmethoden, die häufig verwendet werden: ligandbasierte Methoden und strukturbasierte Methoden. Jeder Ansatz kann quantitative Korrelationen zwischen molekularen Strukturen und chemischen Eigenschaften oder biologischen Aktivitäten erzeugen, indem maschinelles Lernen, rechnergestützte Mustererkennung oder statistische Modellierungsalgorithmen verwendet werden. Die LB-Strategie untersucht Ähnlichkeiten zwischen bekannten Molekülen, die für biologische Aktivitäten verantwortlich sind, während SB die chemischen Wechselwirkungen zwischen Molekülen und bekannten biologischen Zielen betrachtet. Virtuelles Screening ermöglicht die Auswahl effektiver CGL-Inhibitoren.

Klinische Relevanz

Cystein ist das geschwindigkeitsbestimmende Substrat im intraokularen Glutathionsyntheseweg. Glutathion ist ein Antioxidans, das die Linsenproteine im Auge vor reaktiven Sauerstoffspezies schützt; denaturierte Linsenproteine können zu Katarakten führen. Cystathionase ist ebenfalls ein Ziel reaktiver Sauerstoffspezies. Daher nimmt die Aktivität der Cystathionase ab, wenn sie oxidiert wird, was zu einem Rückgang von Cystein führt, was wiederum zu einem Rückgang von Glutathion im Auge führt, was zu einem Rückgang der Verfügbarkeit von Antioxidantien führt, was zu einem weiteren Rückgang der Cystathionase-Aktivität führt. Defekte in der Cystathionase-Aktivität wurden auch als beitragend zur Glutathion-Depletion bei Patienten mit Krebs und AIDS nachgewiesen. Mutationen und Defekte in der Cystathionase sind mit Cystathionurie assoziiert. Die Mutationen T67I und Q240E beeinträchtigen die Affinität des Enzyms für Pyridoxalphosphat, einen Cofaktor, der für die enzymatische Funktion unerlässlich ist. Niedrige H₂S-Spiegel wurden auch mit Bluthochdruck bei Mäusen in Verbindung gebracht.

Hochdurchsatz-Screening

Hochdurchsatz-Screening-Assays sind darauf ausgelegt, kleine Moleküle zu identifizieren, die die Proteinfunktion, -aktivität oder -konformation beeinträchtigen, was ein effektives Werkzeug für chemische Biologiestudien ist, die sich mit Zielen physiologischer Prozesse oder Krankheitsmodellen befassen.