CHEK2

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Einführungen

Checkpoint-Kinasen (Chek) sind Proteinkinasen, die an der Regulierung des Zellzyklus beteiligt sind. Zwei Isoformen von Checkpoint-Kinasen wurden identifiziert: Chek1 und Chek2. Chek1 ist ein zentraler Bestandteil des genomischen Überwachungswegs und ein wichtiger Regulator des Zellzyklus und des Zellüberlebens. Chek1 ist erforderlich für den Beginn des DNA-Schaden-Checkpoints und hat kürzlich gezeigt, dass es eine Rolle im normalen (ungestörten) Zellzyklus spielt. Chek2 ist eine Proteinkinase, die als Reaktion auf DNA-Schäden aktiviert wird und an der Zellzyklus-Arrest beteiligt ist. Als Reaktion auf DNA-Schäden und Replikationsarrest wird der Zellzyklus durch die Kontrolle von Zellzyklusregulatoren gestoppt. Das von diesem Gen kodierte Protein ist ein Regulator des Zellzyklus-Checkpoints und ein potenzieller Tumorsuppressor.

Struktur

Das CHEK2-Gen kodiert das CHEK2-Protein, eine Serin-Threonin-Kinase. Das Protein besteht aus 543 Aminosäuren und den folgenden strukturellen Domänen.

• N-terminales SQ/TQ-Cluster-Domain (SCD)
• Zentraler Fractional Head Associated (FHA) Domain
• C-terminales Serin/Threonin-Kinase-Strukturdomain (KD)

Die SCD-Strukturdomain enthält mehrere SQ/TQ-Motive, die als Phosphorylierungsstellen als Reaktion auf DNA-Schäden dienen. Die auffälligste und am häufigsten phosphorylierte Stelle ist Thr68.

Beclin 1 ist ein physiologisch wichtiges Substrat für Chek2

Da autophagieassoziierte Proteine eine wichtige Rolle in der Autophagie spielen, wählten die Forscher fünf autophagieassoziierte Proteine für Immunpräzipitationsexperimente mit Chek2 aus, mit signifikanter Bindung zwischen Chek2 und Beclin 1. Die Aktivierung der Chek2T68-Stelle wurde mit der Verlängerung der Stimulationszeit erhöht, sodass spekuliert wird, dass die Bindung zwischen Beclin 1 und Chek2 durch die Phosphorylierung der T68-Stelle reguliert wird. Nach der Zugabe des Chek2-Kleinmolekül-Inhibitors wurde die Aktivierung der Chek2T68-Stelle reduziert, und die Bindungsstärke mit Beclin 1 wurde ebenfalls signifikant geschwächt.

DNA-Schaden-Reparaturantwort

Die Serin-Kinase CHEK2 (Checkpoint-Kinase 2) ist ein wichtiger Mediator in der DNA-Schadenantwort und ist an der Förderung des Zellzyklus-Arrests, des Zelltods und der DNA-Reparatur beteiligt. Insgesamt spielt die Zellzyklus-Checkpoint-Zymase CHEK2 eine wichtige Rolle in der DNA-Schadenantwort. Studien haben gezeigt, dass die dNTP-Homöostase wichtig ist, um eine genaue DNA-Replikation und eine effiziente DNA-Reparatur aufrechtzuerhalten, wenn: wenn die NTP-Versorgung unzureichend ist, kann die Replikationsmaschinerie nicht in der Lage sein, die normale Effizienz und die nachhaltige Replikationskapazität aufrechtzuerhalten, was zu DNA-Schäden und genomischer Instabilität führt; zusätzlich, wenn der dNTP-Pool abnormal erhöht ist, induziert er Basenfehlpaarungen während der DNA-Replikation und verringert die Replikationsgenauigkeit, was zu einer Erhöhung der Mutationsrate von Genen führt und die Entwicklung von Krebs begünstigt.

Klinische Bedeutung

Chek2 spielt eine zentrale Rolle bei der Koordination der DNA-Schadenantwort und ist daher ein wichtiges Gebiet in der Onkologie und der Entwicklung von Krebstherapeutika. Zunächst wurde Chek2 aufgrund seiner regulatorischen Rolle in Zellen mit DNA-Schäden als Tumorsuppressor angesehen. Es wurde gezeigt, dass Chek2 in vielen Tumoren, einschließlich Brust-, Darm-, Leber-, Magen- und Nasopharynxkarzinomen, überexprimiert ist. Die Chek2-Expression korreliert positiv mit dem Tumorgrad und dem Krankheitsrückfall, was darauf hindeutet, dass Chek2 das Tumorwachstum fördern könnte. Chek2 ist entscheidend für das Überleben der Zelle, und durch die hohe Expression in Tumoren könnte seine Funktion darin bestehen, die Proliferation von Tumorzellen zu induzieren.