CHEK2

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Einführung

Checkpoint-Kinasen (Chek) sind Proteinkinasen, die an der Regulation des Zellzyklus beteiligt sind. Es wurden zwei Isoformen der Checkpoint-Kinasen identifiziert: Chek1 und Chek2. Chek1 ist eine zentrale Komponente des genomischen Überwachungswegs und ein Schlüsselregulator des Zellzyklus sowie des Zellüberlebens. Chek1 ist für die Initiierung des DNA-Schadens-Checkpoints erforderlich und spielt nach neueren Erkenntnissen auch eine Rolle im normalen (unbeeinträchtigten) Zellzyklus. Chek2 ist eine Proteinkinase, die als Reaktion auf DNA-Schäden aktiviert wird und an der Zellzyklusarretierung beteiligt ist. Als Reaktion auf DNA-Schäden und Replikationsarrest wird die Zellzyklusprogression durch die Kontrolle von Zellzyklusregulatoren angehalten. Das von diesem Gen kodierte Protein ist ein Zellzyklus-Checkpoint-Regulator und ein potenzieller Tumorsuppressor.

Struktur

Das CHEK2-Gen kodiert das CHEK2-Protein, eine Serin/Threonin-Kinase. Das Protein besteht aus 543 Aminosäuren und umfasst die folgenden strukturellen Domänen.

• N-terminale SQ/TQ-Cluster-Domäne (SCD)
• Zentrale Forkhead-Associated-(FHA)-Domäne
• C-terminale strukturelle Serin/Threonin-Kinase-Domäne (KD)

Die SCD-Strukturdomäne enthält mehrere SQ/TQ-Motive, die als Phosphorylierungsstellen in Reaktion auf DNA-Schäden dienen. Die prominenteste und am häufigsten phosphorylierte Stelle ist Thr68.

Beclin 1 ist ein physiologisch wichtiger Substratpartner von Chek2

Da autophagieassoziierte Proteine eine wichtige Rolle in der Autophagie spielen, wählten die Untersuchenden fünf autophagieassoziierte Proteine für Immunpräzipitationsexperimente mit Chek2 aus; dabei zeigte sich eine signifikante Bindung zwischen Chek2 und Beclin 1. Die Aktivierung der Chek2-T68-Stelle nahm mit zunehmender Stimulationsdauer zu; daher wird vermutet, dass die Bindung zwischen Beclin 1 und Chek2 durch die Phosphorylierung an der T68-Stelle reguliert wird. Nach Zugabe eines niedermolekularen Chek2-Inhibitors war die Aktivierung der Chek2-T68-Stelle reduziert, und auch die Bindungsstärke an Beclin 1 war signifikant abgeschwächt.

DNA-Schadensreparaturantwort

Die Serin-Kinase CHEK2 (Checkpoint-Kinase 2) ist ein zentraler Mediator der DNA-Schadensantwort und fördert Zellzyklusarrest, Zelltod und DNA-Reparatur. Insgesamt spielt die Zellzyklus-Checkpoint-Kinase CHEK2 eine wichtige Rolle in der DNA-Schadensantwort. Studien haben gezeigt, dass die dNTP-Homöostase für die Aufrechterhaltung einer präzisen DNA-Replikation und einer effizienten DNA-Schadensreparatur wichtig ist: Ist die NTP-Versorgung unzureichend, kann die Replikationsmaschinerie die normale Effizienz und eine anhaltende Replikationskapazität nicht aufrechterhalten, was zu DNA-Schäden und genomischer Instabilität führt; ist der dNTP-Pool hingegen abnormal erhöht, induziert dies Basenfehlpaarungen während der DNA-Replikation und reduziert die Replikationsfidelität, wodurch die Genmutationsrate steigt und die Krebsentstehung begünstigt wird.

Klinische Bedeutung

Chek2 spielt eine zentrale Rolle bei der Koordination der DNA-Schadensantwort und ist daher ein wichtiges Zielgebiet in der Onkologie sowie in der Entwicklung onkologischer Therapeutika. Ursprünglich wurde Chek2 aufgrund seiner regulatorischen Funktion in Zellen mit DNA-Schäden als Tumorsuppressor betrachtet. Es wurde gezeigt, dass Chek2 in vielen Tumoren überexprimiert ist, darunter Brust-, Kolon-, Leber-, Magen- und Nasopharynxkarzinome. Die Chek2-Expression korreliert positiv mit dem Tumorgrad und dem Wiederauftreten der Erkrankung, was darauf hindeutet, dass Chek2 das Tumorwachstum fördern könnte. Chek2 ist für das Zellüberleben essenziell; durch eine hohe Expression in Tumoren könnte seine Funktion darin bestehen, die Proliferation von Tumorzellen zu induzieren.