Chondroitinase ABC

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Einführung

Chondroitinase ABC (ChABC) ist eine Lyase aus Proteus Vulgaris, die für den Abbau von Chondroitinsulfat- und Dermatansulfatketten von Proteoglykanmolekülen verantwortlich ist und auch Hyaluronidase-Aktivität aufweist. Derzeit zeigen viele Forschungsergebnisse, dass ChABC effektiv bei der Behandlung von Rückenmarksverletzungen (SCI) eingesetzt werden kann, und es wird weit verbreitet als Strategie zur Förderung der Reparatur nach SCI verwendet. Die meisten therapeutischen Effekte von ChABC können seiner Fähigkeit zugeschrieben werden, die Zuckerketten einer Klasse von Proteoglykanmolekülen (Chondroitinsulfat-Proteoglykanen) abzubauen. Dieses Enzym kann Moleküle abbauen, die die Nervenregeneration hemmen, und die Struktur der perineuronalen Netze (PNNs) aufbrechen. Diese Struktur schränkt die Plastizität der Nervenzellen ein, und ihre Entfernung ermöglicht die Etablierung neuer Nervenverbindungen, sodass dieser Mechanismus zur Erzielung therapeutischer Effekte genutzt werden kann. Präklinische Modelle zeigen auch, dass Chondroitinase auch bei der Behandlung anderer Krankheiten, wie peripheren Nervenverletzungen, Parkinson-Krankheit, Schlaganfall und bestimmten Krebsarten, wirksam sein kann. Die umfangreiche therapeutische Wirkung der Chondroitinase spiegelt die komplexe Rolle von Chondroitinsulfat-Proteoglykan (ihrem Substrat) in Gesundheit und Krankheit wider und hat zur weiteren Entwicklung dieses Enzyms als effektive Therapie geführt.

ChABC und SCI

Rückenmarksverletzungen (SCI) sind eine verheerende Erkrankung, und effektive Behandlungen wurden noch nicht entwickelt. Patienten mit SCI können auch sexuelle Dysfunktion, Atembeeinträchtigungen und neuropathische Schmerzen erleben. Der Grund für diese Symptome ist, dass die Neuronen des zentralen Nervensystems den Schaden nach einer Verletzung nicht reparieren können. Einige von ihnen werden durch das Vorhandensein von Molekülen verursacht, die die Reparatur in der Umgebung des geschädigten Rückenmarks behindern. Einer der Hauptfaktoren ist eine Klasse von Molekülen, die als CSPG bezeichnet wird. ChABC kann solche Moleküle abbauen, um eine Rolle bei der Nervenregeneration und funktionellen Wiederherstellung zu spielen. Es fördert auch die Plastizität, ermöglicht es unbeschädigten Neuronen, zu sprießen, und übernimmt die Funktionen geschädigter Neuronen. Die vorteilhafte Wirkung dieses Enzyms wurde in vielen verwandten Studien und mehreren Tiermodellen bestätigt. Es ist wichtig, dass neben der effektiven Behandlung akuter Verletzungen auch Studien über seine Wirksamkeit bei chronischen Verletzungen berichten, was die Anzahl und den Umfang der Patienten, die profitieren können, erheblich erhöht. In frühen Studien wurde erstmals gezeigt, dass ChABC, das über intrathekale Injektion in das Rückenmark verabreicht wird, als therapeutische Strategie zur Förderung der Nervenregeneration eingesetzt werden kann. Aufgrund der thermischen Instabilität des Enzyms kann diese Methode jedoch mehrere Injektionen für die Wirksamkeit erfordern. Daher wurden alternative Strategien zur Enzymverabreichung umfassend untersucht.

Abbildung 1. Schematische Darstellung der Bedingungen im Rückenmark nach einer Verletzung und Strategien zur Behandlung von SCI (Zhao, R.R.; Fawcett, J.W. 2013)

Weitere therapeutische Anwendungen von ChABC

• ChABC und Krebs

Takeuchi et al. veröffentlichten 1972 den ersten Bericht über die Behandlungseffekte von ChABC und bewiesen, dass ChABC das Wachstum von Ehlrich-Aszites-Tumoren hemmte. CSPG nimmt den größten Teil der extrazellulären Matrix-Stroma ein, die das Wachstum und die Migration solider Tumoren regulieren kann. Bei Brust-, Prostata- und Lungenkrebs ist der CSPG-Versican-Spiegel erhöht, während die Brevican-Expression in Gliomen hochreguliert ist. Ein weiterer potenzieller anti-tumor Mechanismus von ChABC ist, dass es die Apoptose bestimmter Tumorzellen (Melanom, Endothelzellen der Lungenarterien) durch Aktivierung von Caspase-3 fördern kann. Darüber hinaus kann ChABC in experimentellen Modellen von Glioblastomen auch die Verbreitung von onkolytischen Viren verstärken und die Zellen empfindlich für tumor-targeting Medikamente (wie Temozolomid) machen.

• ChABC, Myokardinfarkt und Schlaganfall

Zusätzlich haben aktuelle Studien gezeigt, dass dieses Enzym effektiv andere Krankheiten behandeln kann, die die Nervenreparatur verhindern (wie Myokardinfarkt und Schlaganfall). Bei Schlaganfällen können die neuroprotektiven Wirkungen von ChABC den primären und sekundären Schaden begrenzen und die Plastizität des Gehirns und des Rückenmarks fördern. Entscheidend ist, dass ChABC auch in experimentellen Modellen von chronischen Schlaganfällen wirksam ist. Um die biologische Aktivität des Enzyms zur Behandlung von Schlaganfällen zu verbessern, verdoppelte Hetiaratchi et al. seine Halbwertszeit durch gezielte Mutagenese (N1000 zu G) und verhinderte das Entfalten und die Aggregation des Proteins durch PEGylierung.

• ChABC und Angstgedächtnisse

ChABC baut PNNs ab, und diese Strukturen sind notwendig für das Lernen von Angst und wichtig, um Angstgedächtnisse vor dem Auslöschen zu schützen. Daher könnte die Behandlung mit ChABC Patienten zugutekommen, die unter Phobien und Angststörungen leiden.

• ChABC und Multiple Sklerose

ChABC könnte auch eine potenzielle Behandlung für Multiple Sklerose sein, da es starke Hinweise darauf gibt, dass CSPGs die Reifung von Oligodendrozyten und die Remyelinisierung hemmen, und ChABC die Remyelinisierung fördern kann.