Chondroitinase ABC

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Einleitung

Chondroitinase ABC (ChABC) ist eine Lyase aus Proteus vulgaris, die für den Abbau von Chondroitinsulfat- und Dermatansulfat-Ketten von Proteoglykanmolekülen verantwortlich ist und zudem eine Hyaluronidase-Aktivität aufweist. Derzeit zeigen zahlreiche Forschungsergebnisse, dass ChABC Rückenmarksverletzungen (spinal cord injury, SCI) wirksam behandeln kann, und es wird breit als Strategie zur Förderung der Reparatur nach SCI eingesetzt. Die meisten therapeutischen Effekte von ChABC lassen sich auf die Fähigkeit zurückführen, die Zuckerketten einer Klasse von Proteoglykanmolekülen (Chondroitinsulfat-Proteoglykane, CSPGs) zu degradieren. Dieses Enzym kann Moleküle abbauen, die die Nervenregeneration hemmen, und die Struktur der perineuronalen Netze (perineuronal nets, PNNs) auflösen. Diese Struktur begrenzt die Plastizität von Nervenzellen; ihre Entfernung ermöglicht die Ausbildung neuer neuronaler Verbindungen, sodass dieser Mechanismus zur Erzielung therapeutischer Effekte genutzt werden kann. Präklinische Modelle zeigen zudem, dass Chondroitinase auch bei anderen Erkrankungen wirksam sein kann, etwa bei peripheren Nervenverletzungen, Morbus Parkinson, Schlaganfall und bestimmten Krebsarten. Die breite therapeutische Wirkung von Chondroitinase spiegelt die komplexe Rolle der Chondroitinsulfat-Proteoglykane (als Substrat) in Gesundheit und Krankheit wider und hat die weitere Entwicklung dieses Enzyms als wirksame Therapie vorangetrieben.

ChABC und SCI

Rückenmarksverletzungen (SCI) sind eine verheerende Erkrankung, für die bislang keine wirksamen Behandlungen entwickelt wurden. Patientinnen und Patienten mit SCI können zudem unter sexueller Dysfunktion, respiratorischer Beeinträchtigung und neuropathischen Schmerzen leiden. Ursache dieser Symptome ist, dass Neuronen des zentralen Nervensystems nach einer Verletzung den Schaden nicht reparieren können. Ein Teil der Ursachen liegt in der Präsenz von Molekülen, die die Reparatur im Umfeld des geschädigten Rückenmarks behindern. Einer der wesentlichen beitragenden Faktoren ist eine Molekülklasse, die als CSPG bezeichnet wird. ChABC kann solche Moleküle abbauen und dadurch zur Nervenregeneration und funktionellen Erholung beitragen. Darüber hinaus fördert es die Plastizität, ermöglicht das Aussprossen ungeschädigter Neuronen und deren funktionelle Kompensation für geschädigte Neuronen. Der Nutzen dieses Enzyms wurde in zahlreichen einschlägigen Studien und mehreren Tiermodellen bestätigt. Wichtig ist, dass neben der wirksamen Behandlung akuter Verletzungen auch Studien über eine Wirksamkeit bei chronischen Verletzungen berichten, was die Zahl und Bandbreite potenziell profitierender Patientinnen und Patienten erheblich erhöht. In frühen Studien wurde erstmals gezeigt, dass ChABC, intrathekal in das Rückenmark appliziert, als therapeutische Strategie zur Förderung der Nervenregeneration eingesetzt werden kann. Aufgrund der thermischen Instabilität des Enzyms kann diese Methode jedoch mehrere Injektionen zur Wirksamkeit erfordern. Daher wurden alternative Strategien zur Enzymapplikation umfassend untersucht.

Abbildung 1. Schematische Darstellung der Bedingungen im Rückenmark nach einer Verletzung und der zur Behandlung von SCI entwickelten Strategien (Zhao, R.R.; Fawcett, J.W. 2013)

Weitere therapeutische Anwendungen von ChABC

• ChABC und Krebs

Takeuchi et al. veröffentlichten 1972 den ersten Bericht über den therapeutischen Effekt von ChABC und zeigten, dass ChABC das Wachstum von Ehrlich-Aszites-Tumoren hemmte. CSPGs stellen einen wesentlichen Bestandteil des extrazellulären Matrixstromas dar und können die Proliferation und Migration solider Tumoren regulieren. Bei Brust-, Prostata- und Lungenkrebs ist der Spiegel des CSPG Versican erhöht, während die Brevican-Expression in Gliomen hochreguliert ist. Ein weiterer potenzieller antitumoraler Wirkmechanismus von ChABC besteht darin, dass es durch Aktivierung von Caspase-3 die Apoptose bestimmter Tumorzelltypen (Melanom-, Endothelzellen der Pulmonalarterie) fördern kann. Darüber hinaus kann ChABC in experimentellen Modellen des Glioblastoms die Ausbreitung onkolytischer Viren verstärken und Zellen für tumorgezielte Arzneimittel (z. B. Temozolomid) sensibilisieren.

• ChABC, Myokardinfarkt und Schlaganfall

Neuere Studien haben zudem gezeigt, dass dieses Enzym andere Erkrankungen, die die Nervenreparatur beeinträchtigen (z. B. Myokardinfarkt und Schlaganfall), wirksam behandeln kann. Beim Schlaganfall können die neuroprotektiven Wirkungen von ChABC primäre und sekundäre Schäden begrenzen und die Plastizität von Gehirn und Rückenmark fördern. Entscheidend ist, dass ChABC auch in experimentellen Modellen des chronischen Schlaganfalls wirksam ist. Zur Verbesserung der biologischen Aktivität des Enzyms für die Schlaganfalltherapie verdoppelten Hetiaratchi et al. die Halbwertszeit mittels ortsgerichteter Mutagenese (N1000 zu G) und verhinderten das Entfalten und die Aggregation des Proteins durch PEGylierung.

• ChABC und Furchterinnerungen

ChABC baut PNNs ab; diese Strukturen sind für Furchtlernen erforderlich und wichtig, um Furchterinnerungen vor dem Löschen zu schützen. Daher könnte eine ChABC-Behandlung Patientinnen und Patienten mit Phobien und Angststörungen zugutekommen.

• ChABC und Multiple Sklerose

ChABC könnte auch eine potenzielle Behandlung für Multiple Sklerose sein, da starke Evidenz dafür vorliegt, dass CSPGs die Reifung von Oligodendrozyten und die Remyelinisierung hemmen, und ChABC die Remyelinisierung fördern kann.