COX-2

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Prostaglandin-Endoperoxidase-Synthase (PTGS), auch bekannt als Cyclooxygenase (COX), ist das Schlüsselenzym im ersten Schritt der Prostaglandin (PG)-Synthese im Organismus. Biologisch aktive Lipidregulatoren umfassen Vorläufer verschiedener Familien wie Prostaglandine, Thromboxane und Prostacycline. Es gibt zwei Isoenzyme von PTGS: den strukturellen Typ (PTGS 1) und den induzierbaren Typ (PTGS2), die sich sowohl auf der Ebene der Expression, der Genregulation als auch der molekularen Eigenschaften erheblich unterscheiden. Bereits vor 20 Jahren wurde das Gen für die Prostaglandin-Endoperoxidase-Synthase 1 aus den Samenblasen der Rinder und Schafe isoliert und identifiziert. In den letzten Jahren wurde das Gen für die Prostaglandin-Endoperoxidase 2, das aus Hühner- und Mausfibroblasten kloniert und aus Ratten-Granulosazellen gereinigt wurde, als wichtig für viele pathophysiologische Prozesse nachgewiesen.

Abbildung 1. Proteinstruktur von COX2.

Biologie

In Bezug auf ihre molekulare Biologie sind COX-1 und COX-2 von ähnlichem Molekulargewicht, etwa 70 und 72 kDa, und weisen eine Homologie der Aminosäuresequenz von 65% sowie nahezu identische katalytische Stellen auf. Beide Proteine haben drei Domänen: eine N-terminale EGF-ähnliche Domäne, einen kleinen 4-helikalen Membrananker und eine zentrale Häm-Peroxidase-katalytische Domäne. Beide bilden Dimere. Der Membrananker fixiert die Proteine in das endoplasmatische Retikulum (ER) und die Mikrosomenmembran.

Vergleich von PTGS2 und PTGS1

Sowohl PTGS1 als auch PTGS2 sind integrale Membranproteine. Die cDNA-Klonierungsanalyse zeigte, dass das 2,8 kb lange menschliche PTGS1-Gen-mRNA 599 oder 600 Aminosäurereste kodiert, einschließlich eines Signalpeptids, das aus 23 oder 24 Aminosäureresten besteht, während das 4-4,5 kb lange menschliche PTGS2-Gen-mRNA 603 oder 604 Aminosäuren kodiert, einschließlich eines Signalpeptids, das aus 17 Aminosäureresten besteht. Die Molekulargewichte von Schaf PTGS1 und PTGS2 liegen bei etwa 72 kD auf SDS-PAGE. Eine andere Stelle der Glykosylierung des PTGS 2-Gens zeigt ein weiteres Band von 74 kD. Die von den beiden Enzymen innerhalb der Arten bestimmten Aminosäuresequenzen weisen eine Homologie von etwa 59% bis 61% auf, während PTGS2 eine Homologie von 90% zwischen den Arten hat. Im Vergleich zum PTGS1-Gen enthält das PTGS2-Gen zusätzliche 18 Aminosäuren am C-Terminus. Diese 18 Aminosäuren könnten spezifische Antikörper produzieren, um die Expression von PTGS2 zu hemmen.

Schlussfolgerung

Prostaglandine haben eine Vielzahl biologischer Wirkungen im Körper. Prostaglandin-Endoperoxidase 2 spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Synthese von Prostaglandinen. Es wird in zwei Isoenzyme des strukturellen Typs (PTGS1) und des induzierbaren Typs (PTGS2) unterteilt, und es gibt einen sehr signifikanten Unterschied zwischen den beiden. Mutationen im PTGS2-Gen, die durch äußere Stimuli erzeugt werden, führen zum Fehlen des Gelbkörpers während der Ovarialentwicklung, zur Mutation von Eizellen und zum Versagen der Ausscheidung des ersten polarisierten Körpers, was dazu führt, dass viele Tiere nicht reproduzieren können. Daher hat die eingehende Untersuchung des Mechanismus des PTGS2-Gens in der Tierreproduktion wichtige wissenschaftliche Bedeutung.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen von COX-Hemmern

Es wurde festgestellt, dass selbst die kurzfristige Anwendung von COX-2-Hemmern das Risiko von arteriellen Thrombosen erhöhen kann. Eine Analyse von 138 randomisierten Studien und fast 150.000 Teilnehmern im Jahr 2006 zeigte, dass selektive COX-2-Hemmer mit einem moderat erhöhten Risiko für vaskuläre Ereignisse assoziiert waren, was hauptsächlich auf eine Verdopplung des Risikos für Myokardinfarkte zurückzuführen war. Einige traditionelle NSAIDs (wie Diclofenac und Ibuprofen, jedoch nicht Naproxen) in Hochdosisregimen sind mit ähnlichen Erhöhungen des Risikos für vaskuläre Ereignisse verbunden. Es wurde vorgeschlagen, dass Fischöle (zum Beispiel Lebertran) eine vernünftige Alternative zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und anderen Erkrankungen darstellen, da sie ein geringeres kardiovaskuläres Risiko bieten als andere Therapien, einschließlich NSAIDs.

Referenz

1. Liu J.; et al. Prostaglandin endoperoxide H synthases: peroxidase hydroperoxide specificity and cyclooxygenase activation. The Journal of Biological Chemistry. 2007, 282 (25): 18233–44.