COX-2

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Die Prostaglandin-Endoperoxid-Synthase (PTGS), auch als Cyclooxygenase (COX) bezeichnet, ist das Schlüsselenzym des initialen Schritts der Prostaglandin-(PG)-Synthese im Organismus. Biologisch aktive Lipidmediatoren umfassen Vorstufen verschiedener Familien wie Prostaglandine, Thromboxane und Prostacycline. Es existieren zwei Isoenzyme der PTGS: der konstitutive Typ (PTGS1) und der induzierbare Typ (PTGS2), die sich hinsichtlich Expressionsniveau, Genregulation und molekularer Eigenschaften deutlich unterscheiden. Bereits vor 20 Jahren wurde das Gen der Prostaglandin-Endoperoxid-Synthase 1 aus den Samenblasendrüsen von Rind und Schaf isoliert und identifiziert. In den letzten Jahren wurde gezeigt, dass das aus Hühner- und Mausfibroblasten klonierte sowie aus Ratten-Granulosazellen gereinigte Prostaglandin-Endoperoxidase-2-Gen eine wichtige Rolle in zahlreichen pathophysiologischen Prozessen spielt.

Abbildung 1. Proteinstruktur von COX2.

Biologie

Auf molekularbiologischer Ebene weisen COX-1 und COX-2 ein ähnliches Molekulargewicht von etwa 70 bzw. 72 kDa auf, besitzen eine Aminosäuresequenz-Homologie von 65 % und nahezu identische katalytische Zentren. Beide Proteine bestehen aus drei Domänen: einer N-terminalen EGF-ähnlichen Domäne, einem kleinen 4-helikalen Membrananker und einer zentralen Häm-Peroxidase-Katalysedomäne. Beide bilden Dimere. Der Membrananker verankert die Proteine in der Membran des endoplasmatischen Retikulums (ER) und der Mikrosomenmembran.

Vergleich von PTGS2 und PTGS1

Sowohl PTGS1 als auch PTGS2 sind integrale Membranproteine. cDNA-Klonierungsanalysen zeigten, dass die 2,8-kb-mRNA des humanen PTGS1-Gens 599 oder 600 Aminosäurereste kodiert, einschließlich eines Signalpeptids aus 23 oder 24 Aminosäureresten, während die 4–4,5-kb-mRNA des humanen PTGS2-Gens 603 oder 604 Aminosäuren kodiert, einschließlich eines Signalpeptids aus 17 Aminosäureresten. Die Molekülmassen von oviner PTGS1 und PTGS2 liegen in der SDS-PAGE bei etwa 72 kD. Eine zusätzliche Glykosylierungsstelle des PTGS2-Gens zeigt eine weitere Bande bei 74 kD. Die innerhalb einer Spezies bestimmten Aminosäuresequenzen der beiden Enzyme weisen eine Homologie von etwa 59 % bis 61 % auf, während PTGS2 zwischen Spezies eine Homologie von 90 % zeigt. Im Vergleich zum PTGS1-Gen enthält das PTGS2-Gen am C-Terminus zusätzliche 18 Aminosäuren. Diese 18 Aminosäuren können die Bildung spezifischer Antikörper ermöglichen, die die Expression von PTGS2 hemmen.

Schlussfolgerung

Prostaglandine entfalten im Körper ein breites Spektrum biologischer Wirkungen. Prostaglandin-Endoperoxidase 2 spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulation der Prostaglandinsynthese. Sie liegt in zwei Isoenzymen vor, dem konstitutiven Typ (PTGS1) und dem induzierbaren Typ (PTGS2), wobei zwischen beiden sehr ausgeprägte Unterschiede bestehen. Durch externe Stimuli induzierte Mutationen im PTGS2-Gen führen während der Ovarialentwicklung zum Fehlen des Corpus luteum, zu Mutationen der Oozyten sowie zum Ausbleiben der Extrusion des ersten Polkörpers, was bei vielen Tieren zu Reproduktionsversagen führt. Daher ist die vertiefte Untersuchung des Wirkmechanismus des PTGS2-Gens in der tierischen Reproduktion von hoher wissenschaftlicher Bedeutung.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen von COX-Inhibitoren

Es wurde festgestellt, dass bereits eine kurzfristige Anwendung von COX-2-Inhibitoren das Risiko arterieller Thrombosen erhöhen kann. Eine Analyse von 138 randomisierten Studien mit nahezu 150.000 Teilnehmenden aus dem Jahr 2006 zeigte, dass selektive COX-2-Inhibitoren mit einem moderat erhöhten Risiko vaskulärer Ereignisse assoziiert waren, was hauptsächlich auf eine Verdopplung des Myokardinfarktrisikos zurückzuführen war. Zudem sind einige traditionelle NSAR (z. B. Diclofenac und Ibuprofen, jedoch nicht Naproxen) bei Hochdosis-Regimen mit vergleichbaren Risikoerhöhungen für vaskuläre Ereignisse verbunden. Es wurde vorgeschlagen, dass Fischöle (z. B. Lebertran) eine sinnvolle Alternative zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und anderer Erkrankungen darstellen, da sie im Vergleich zu anderen Therapien einschließlich NSAR ein geringeres kardiovaskuläres Risiko aufweisen.

Referenz

1. Liu J.; et al. Prostaglandin endoperoxide H synthases: peroxidase hydroperoxide specificity and cyclooxygenase activation. The Journal of Biological Chemistry. 2007, 282 (25): 18233–44.