CPB1

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Zusammenfassung

Der weltweite Ausbruch der Coronavirus-Erkrankung 2019 (COVID-19) hat eine beispiellose Gesundheitskrise ausgelöst. Mit dem Fortschreiten der Pandemie und den Forschungsfortschritten mehren sich die Hinweise darauf, dass Thrombosen und Koagulopathien bei COVID-19-Patienten tödliche Verläufe begünstigen. Neue Daten zeigen, dass bis zu 49 % der COVID-19-Patienten auf der Intensivstation (ICU) thrombotische Komplikationen entwickeln, und Autopsien liefern weitere direkte Evidenz für Lungenembolien bei COVID-19-Patienten. Bemerkenswert ist, dass die Immunthrombose zu thrombotischen Ereignissen im Rahmen der Koagulopathie beiträgt, und die Bildung neutrophiler extrazellulärer Fallen (NETs), bestehend aus extrazellulärer DNA, die mit Granulaproteinen aus aktivierten Neutrophilen dekoriert ist, als führende Ursache der Immunthrombose gilt. Daher ist die Aufklärung der Mechanismen, die zur NET-Bildung führen, entscheidend, um wirksamere Behandlungsansätze gegen COVID-19 zu entwickeln.

Hintergrund

Das Komplementsystem ist ein wesentlicher Bestandteil des angeborenen Immunsystems. Während der Komplementaktivierung wird die zentrale Komponente C3 in C3a und C3b gespalten. C3b bindet an die C3-Konvertase und bildet die C5-Konvertase, die für die Proteolyse von C5 zu C5a und C5b verantwortlich ist. Die Anaphylatoxine C3a und C5a wirken als potente Aktivatoren der Neutrophilenmigration, der Zytokinproduktion, der Thrombozyten-Leukozyten-Aggregation sowie der NET-Freisetzung, indem sie an die Rezeptoren C3aR und C5aR auf der Oberfläche von Neutrophilen binden. Aktuelle Studien zeigen, dass die durch Komplement C5a und C3a vermittelte NET-Bildung ein zentraler Treiber der COVID-19-Immunthrombose ist.

Bemerkenswert ist, dass die Carboxy-Termini von C3a und C5a Argininreste enthalten, die eng mit der optimalen Aktivität assoziiert sind. Carboxypeptidasen können die Aktivität von Anaphylatoxinen steuern, indem sie ein C-terminales Arginin abspalten und dadurch Arginin-Derivate (C3a_des-Arg und C5a_des-Arg) erzeugen. Das resultierende C5a_des-Arg behielt 1 %–10 % seiner ursprünglichen inflammatorischen Aktivität, während C3a_des-Arg keine proinflammatorische Aktivität aufwies. Kürzlich wurde gezeigt, dass Carboxypeptidase B2 (CPB2, kodiert durch das humane CPB2-Gen) ein wichtiger Regulator ist, der durch den Abbau von Anaphylatoxinen im Plasma die Entzündungsreaktion und Organschädigung reduziert.

Diskussion

Als eine der führenden Todesursachen bei schwerer COVID-19 hat die Thrombose große Aufmerksamkeit erhalten, jedoch bleibt der Mechanismus ihrer Entstehung unklar. NETs wurden jüngst als Schlüsselfaktoren in der Pathogenese identifiziert. Eine Studie untersuchte die longitudinalen Dynamiken von Komplement C3, C5 und NETs im Plasma von Patienten mit mildem und schwerem COVID-19 über einen Zeitraum von bis zu 60 Tagen.

Erstens zeigte die Studie, dass erhöhte Spiegel von NETs und Komplement C3 stark mit dem Immunstatus, Gerinnungsstörungen und Multiorgandysfunktion assoziiert waren. Zweitens können die Komplement-Anaphylatoxine C3a und C5a die NET-Bildung regulieren. Drittens kann rekombinante CPB die nachteiligen Effekte von NETs auf vaskuläre Endothelzellen durch den Abbau von C3a und C5a verbessern.

Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass die Aktivierung von Komplement C3 und C5 an der Pathogenese von COVID-19 beteiligt ist und dass eine Komplementaktivierung bei COVID-19-Patienten zu Gewebeschädigung und Organdysfunktion führen kann. Daher könnten komplementhemmende Arzneimittel eine sinnvolle Ergänzung des therapeutischen Arsenals gegen COVID-19 darstellen.

Mehrere kürzlich initiierte klinische Studien setzten C5a-Inhibitoren (Zilucoplan, NCT04382755) oder Anti-C5a-Antikörper (Eculizumab, NCT04288713) ein, um ARDS zu verhindern und die COVID-19-Mortalität zu kontrollieren. Neben C5a war auch C3a bei COVID-19-Patienten signifikant erhöht, was darauf hindeutet, dass rekombinante CPB zum Abbau sowohl von C3a als auch von C5a eingesetzt werden könnte. Präklinische Studien zur rekombinanten CPB, die unkontrollierte Entzündungen hemmt und den klinischen Schweregrad von COVID-19 reduziert, sind vielversprechend. Zu beachten ist, dass endogene CPB2, auch als thrombinaktivierbarer Fibrinolyseinhibitor (TAFI) bekannt, die Fibrinolyse hemmt und die Bindung von Plasminogen an das Fibringerinnsel reduziert. Daher kann eine übermäßige Supplementierung mit rekombinanter CPB zu einem Ungleichgewicht zwischen Koagulation und Fibrinolyse führen. Entsprechend sollte die geeignete Dosis in weiteren Studien sorgfältig evaluiert werden. Studien zeigten zudem, dass die plasmainduzierte NET-Produktion bei Patienten mit schwerer COVID-19 durch neutralisierende Antikörper oder rekombinante CPB nicht vollständig gehemmt werden kann, was darauf hindeutet, dass neben Anaphylatoxinen weitere Induktoren von NETs noch zu identifizieren sind. Viele Studien berichteten über erhöhte Spiegel von IL-6, IL-1β und CXCL-8 bei schwer erkrankten COVID-19-Patienten, die ebenfalls wichtige Faktoren für die Induktion der Granulozytenaktivierung und der NET-Freisetzung sind.