CPB1

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Zusammenfassung

Der globale Ausbruch der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) hat eine beispiellose Gesundheitskrise dargestellt. Während die Pandemie anhält und die Forschung voranschreitet, gibt es immer mehr Beweise dafür, dass Thrombose und Koagulopathie fatale Folgen bei COVID-19-Patienten sind. Neue Daten zeigen, dass bis zu 49 % der COVID-19-Patienten auf der Intensivstation (ICU) thrombotische Komplikationen entwickeln, und Autopsien liefern weitere direkte Beweise für eine Lungenembolie bei COVID-19-Patienten. Bemerkenswerterweise trägt Immunothrombose zu thrombotischen Ereignissen bei Koagulopathie bei, und die Bildung von neutrophilen extrazellulären Fallen (NETs), die aus extrazellulärer DNA bestehen, die mit Granulaproteinen geschmückt ist, die von aktivierten Neutrophilen freigesetzt werden, wird als Hauptursache für die immunbedingte Thrombose angesehen. Daher ist es entscheidend, die Mechanismen aufzudecken, die zur Bildung von NETs führen, um effektivere Behandlungen gegen COVID-19 zu erforschen.

Hintergrund

Das Komplementsystem ist ein Hauptbestandteil des angeborenen Immunsystems, und während der Aktivierung des Komplementsystems wird der zentrale Bestandteil C3 in C3a und C3b gespalten. C3b bindet an C3-Konvertase, um C5-Konvertase zu bilden, die für die Proteolyse von C5 in C5a und C5b verantwortlich ist. Die Anaphylatoxine C3a und C5a wirken als potente Aktivatoren der Neutrophilmigration, der Zytokinproduktion, der Aggregation von Thrombozyten und Leukozyten sowie der NET-Freisetzung, indem sie an die Rezeptoren C3aR und C5aR auf der Oberfläche von Neutrophilen binden. Jüngste Studien haben gezeigt, dass die NET-Bildung, die durch die Anaphylatoxine C5a und C3a vermittelt wird, ein entscheidender Treiber der Immunothrombose bei COVID-19 ist.

Bemerkenswerterweise enthalten die Carboxy-Termini von C3a und C5a Argininreste, die eng mit der optimalen Aktivität assoziiert sind. Carboxypeptidasen sind in der Lage, die Aktivität von Anaphylatoxinen zu kontrollieren, indem sie einen C-terminalen Argininrest spalten, um Argininderivate (C3a_des-Arg und C5a_des-Arg) zu erzeugen. Das resultierende C5a_des-Arg behielt 1%-10% seiner ursprünglichen entzündlichen Aktivität, während C3a_des-Arg keine pro-inflammatorische Aktivität hatte. Kürzlich wurde gezeigt, dass Carboxypeptidase B2 (CPB2, kodiert durch das menschliche CPB2-Gen) ein wichtiger Regulator bei der Reduzierung der Entzündungsreaktion und der Organschädigung ist, indem sie plasmatische Anaphylatoxine abbaut.

Diskussion

Als eine der Hauptursachen für die Sterblichkeit bei schwerem COVID-19 hat die Thrombose große Aufmerksamkeit erhalten, aber der Mechanismus ihrer Entstehung bleibt unklar. NETs wurden kürzlich als Schlüsselfaktoren in der Pathogenese identifiziert. Eine Studie untersuchte die longitudinalen Dynamiken von Komplement C3, C5 und NETs im Plasma von Patienten mit mildem und schwerem COVID-19 über einen Zeitraum von bis zu 60 Tagen.

Zunächst stellte die Studie fest, dass erhöhte Werte von NETs und Komplement C3 stark mit dem Immunstatus, Koagulationsstörungen und multipler Organfunktionsstörung assoziiert waren. Zweitens können die Anaphylatoxine C3a und C5a die NET-Bildung regulieren. Drittens kann rekombinantes CPB die negativen Auswirkungen von NETs auf vaskuläre Endothelzellen durch den Abbau von C3a und C5a verbessern.

Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass die Aktivierung von Komplement C3 und C5 an der Pathogenese von COVID-19 beteiligt ist und dass die Aktivierung des Komplementsystems zu Gewebeschäden und Organfunktionsstörungen bei COVID-19-Patienten führen kann. Daher könnten Komplement-blockierende Medikamente eine nützliche Ergänzung zum therapeutischen Arsenal gegen COVID-19 sein.

Mehrere kürzlich gestartete klinische Studien haben C5a-Inhibitoren (Zilucoplan, NCT04382755) oder anti-C5a-Antikörper (Eculizumab, NCT04288713) verwendet, um ARDS zu verhindern und die Sterblichkeit bei COVID-19 zu kontrollieren. Neben C5a war auch C3a bei COVID-19-Patienten signifikant erhöht, was darauf hindeutet, dass rekombinantes CPB verwendet werden könnte, um sowohl C3a als auch C5a abzubauen. Präklinische Studien zu rekombinantem CPB, das unkontrollierte Entzündungen hemmt und die klinische Schwere von COVID-19 reduziert, sind vielversprechend. Bemerkenswert ist, dass endogenes CPB2, auch bekannt als thrombin-aktivierbarer Fibrinolyse-Inhibitor (TAFI), die Fibrinolyse hemmt und die Bindung von Plasminogen an den Fibrinpfropf reduziert. Daher könnte eine übermäßige Supplementierung von rekombinantem CPB zu einem Ungleichgewicht zwischen Koagulation und Fibrinolyse führen. Daher sollte die angemessene Dosis in weiteren Studien sorgfältig berücksichtigt werden. Studien haben auch gezeigt, dass die plasmabedingte NET-Produktion bei schweren COVID-19-Patienten nicht vollständig durch neutralisierende Antikörper oder rekombinantes CPB inhibiert werden kann, was darauf hindeutet, dass neben Anaphylatoxinen weitere Induktoren von NETs entdeckt werden müssen. Viele Studien haben erhöhte Werte von IL-6, IL-1β und CXCL-8 bei schweren COVID-19-Patienten berichtet, die ebenfalls wichtige Faktoren bei der Induktion der Granulozytenaktivierung und der NET-Freisetzung sind.