CTSG

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Einleitung

Cathepsin G (CathG, auch als GTSG bezeichnet) ist eine Serinprotease, die als einer der Effektoren der Entzündung gilt und die Funktion von Immunzellen regulieren kann. Humanes CathG vereint Eigenschaften von Trypsin und Chymotrypsin; das heißt, es kann die Peptidbindung spalten, die durch die Carboxylgruppe positiv geladener (Arginin, Lysin) sowie aromatischer (Leucin, Tyrosin, Phenylalanin) Aminosäurereste gebildet wird. Als Bestandteil des neutrophilen proteolytischen Mechanismus reguliert CathG die Entzündungsreaktion, indem es die Produktion von Chemokinen und Zytokinen stimuliert, die für die Mobilisierung von Immunzellen zu Pathogenen und zu Gewebeschädigungsstellen verantwortlich sind.

CathG wird von Immunzellen entweder in sekretorischer Form (Mastzellen, Neutrophile) oder als intrazelluläres Protein (antigenpräsentierende Zellen) synthetisiert. Es ist zudem in Endothel- und glatten Muskelzellen, Astrozyten des Gehirns sowie Fibroblasten nachweisbar. Die Protease kann nicht nur auf die angeborene Immunantwort einwirken, d. h. an der Antigenpräsentation und der Stimulation einer spezifischen Immunantwort etc. beteiligt sein, sondern besitzt auch ausgeprägte antibakterielle Eigenschaften und spielt eine Rolle bei der Neutralisierung von Toxinen.

CathG ist an chronischen Entzündungsprozessen beteiligt, etwa bei verschiedenen Neuropathien, Atherosklerose, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Tumorpathogenese und -progression. Das Endergebnis der CathG-vermittelten Proteolyse kann zu einer Verstärkung der Entzündungsreaktion führen oder umgekehrt zu einer Entzündungshemmung. Für die Entzündungsreaktion ist die Aufrechterhaltung des sensiblen Gleichgewichts zwischen Gewebeschutz und Gewebedestruktion essenziell. Diese Immunprotease kann nicht nur Entzündungen regulieren, sondern auch an normalen physiologischen Prozessen beteiligt sein, wie Verdauung, Epithelregeneration, Gewebeumbau, Kontraktion der glatten Muskulatur und weiteren. 

Potenzielle Substrate von Cathepsin G in der intestinalen Mukosa

Da CathG Proteine prozessieren kann, ist es wahrscheinlich, dass das Enzym an der Aktivierung biologisch aktiver Moleküle beteiligt ist, die in der Epithelschicht lokalisiert sind. Die Synthese und Sekretion von CathG durch Paneth-Zellen (PCs) sowie die beobachtete Adsorption des Enzyms am Bürstensaum deuten auf die Möglichkeit eines direkten Kontakts zwischen CathG und seinen potenziellen, auf der Epitheloberfläche exprimierten Substraten hin. Enteropeptidase ist ein Membranprotein der Enterozyten. Sie ist dafür verantwortlich, im Rahmen der Verdauungskaskade pankreatisches Trypsinogen zu spalten und Trypsin zu bilden, sodass Trypsin weitere pankreatische Zymogene aktivieren kann. Der einkettige Vorläufer der Enteropeptidase durchläuft offensichtlich eine proteolytische Prozessierung durch unbekannte Proteasen. Da CathG ein strukturelles und funktionelles Analogon der Duodenase (potenzieller Aktivator der bovinen Enteropeptidase) ist, kann angenommen werden, dass CathG Enteropeptidase aktivieren kann. Trypsin aus PCs wird als inaktives Zymogen gespeichert, sein proteolytischer Aktivator wurde jedoch bislang nicht identifiziert. Die durch CathG aktivierte Enteropeptidase könnte PC-abgeleitetes Trypsinogen spalten, das wiederum als Prodefensin-Konvertase wirkt und zur angeborenen Abwehr der Krypten beiträgt. Dies eröffnet eine vielversprechende Perspektive zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Verdauung und Immunität. Das Bindeglied könnte eine multifunktionale regulatorische Protease wie CathG sein, deren funktionelle Aktivität sowohl den Verdauungsprozess als auch die protektive Immunantwort beeinflussen kann.

Diskussion

Proteasen des Gastrointestinaltrakts sind nicht nur an der Funktion des „Verdauungsförderbands“ zur Hydrolyse von Nährstoffen beteiligt, sondern steuern auch verschiedene physiologische Prozesse, darunter die Kontraktion der glatten Muskulatur, Gewebeerneuerung und -remodellierung, Hormonregulation sowie den intestinalen Schutz. Eine neue Sichtweise auf die Rolle von CathG ist mit der Entdeckung einer alternativen Quelle der CathG-Biosynthese in der nicht entzündeten intestinalen Mukosa verbunden – spezialisierten Epithelzellen, den PCs – sowie mit der Sekretion dieses Enzyms in die Epithelzone, in der potenzielle CathG-Substrate lokalisiert sind.

Verfügbare Daten zeigen, dass CathG in der normalen intestinalen Mukosa bei nur wenigen Neutrophilen in relevantem Umfang biosynthetisiert wird. Die Rolle von CathG könnte bei der Entstehung von Erkrankungen wie der entzündlichen Darmerkrankung (Inflammatory Bowel Disease, IBD) von Bedeutung sein; der zugrunde liegende Mechanismus ist jedoch noch nicht vollständig verstanden. CathG ist vor allem als neutrophiler proinflammatorischer Faktor bekannt, ist jedoch auch ein konstitutives Enzym der normalen intestinalen Mukosa. Die Protease könnte an der Aktivierung epithelialer Proteasen, Rezeptoren und Peptide in der Epithelschicht sowie an der Regulation normaler physiologischer Prozesse und adaptiver sowie protektiver Funktionen des Duodenums beteiligt sein.

Abbildung 1. CathG – zwischen Norm und Entzündung: die Rolle von CathG in der intestinalen Mukosa (Zamolodchikova, T.S.; et al. 2020)