CTSG

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Einführung

Cathepsin G (CathG, auch bekannt als GTSG) ist eine Serinprotease, die als einer der Effektoren der Entzündung angesehen wird und die Funktion von Immunzellen regulieren kann. Die menschliche CathG kombiniert die Eigenschaften von Trypsin und Chymotrypsin, das heißt, sie kann die Peptidbindung spalten, die durch die Carboxylgruppe von positiv geladenen (Arginin, Lysin) und aromatischen (Leucin, Tyrosin, Phenylalanin) Aminosäureresten gebildet wird. Als Bestandteil des proteolytischen Mechanismus von Neutrophilen reguliert CathG die Entzündungsreaktion, indem sie die Produktion von Chemokinen und Zytokinen stimuliert, die für die Mobilisierung von Immunzellen zu Pathogenen und Gewebeschädigungsstellen verantwortlich sind.

CathG wird von Immunzellen in Form von Sekretion (Mastzellen, Neutrophile) oder in Form von intrazellulären Proteinen (antigenpräsentierende Zellen) synthetisiert. Sie ist auch in Endothelzellen, glatten Muskelzellen, Astrozyten des Gehirns und Fibroblasten vorhanden. Die Protease kann nicht nur auf die angeborene Immunantwort wirken, das heißt, an der Präsentation von Antigenen und der Stimulation der spezifischen Immunantwort teilnehmen, usw., sie hat auch gute antibakterielle Eigenschaften und spielt eine Rolle bei der Neutralisierung von Toxinen.

CathG ist an chronischen Entzündungsprozessen beteiligt, wie verschiedenen Neuropathien, Atherosklerose, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Tumorpathogenese und -entwicklung. Das Endergebnis der von CathG vermittelten Proteolyse kann zu einer Zunahme der Entzündungsreaktion oder umgekehrt zur Unterdrückung der Entzündung führen. Es ist entscheidend, das empfindliche Gleichgewicht zwischen Gewebeschutz und -zerstörung während der Entzündungsreaktion aufrechtzuerhalten. Diese immunologische Protease kann nicht nur die Entzündung regulieren, sondern auch an normalen physiologischen Prozessen teilnehmen, wie Verdauung, Epithelerneuerung, Gewebeumgestaltung, Kontraktion der glatten Muskulatur und anderen. 

Potenzielle Substrate der Cathepsin G in der intestinalen Mukosa

Da CathG die Fähigkeit hat, Proteine zu verarbeiten, ist es wahrscheinlich, dass das Enzym an der Aktivierung biologisch aktiver Moleküle beteiligt ist, die in der epithelialen Schicht lokalisiert sind. Die Synthese und Sekretion von CathG durch Paneth-Zellen (PCs) und die beobachtete Adsorption von Enzymen an der Bürstensaum deuten alle auf die Möglichkeit eines direkten Kontakts zwischen CathG und ihren potenziellen Substraten hin, die an der Oberfläche des Epithels exprimiert werden. Enteropeptidase ist ein Membranprotein von Enterozyten. Es ist verantwortlich für die Spaltung von Pankreas-Trypsinogen zur Produktion von Trypsin in der Verdauungskaskade, sodass Trypsin andere Pankreas-Zymogene aktivieren kann. Der Einzelkettenvorläufer der Enteropeptidase unterliegt offensichtlich einer proteolytischen Verarbeitung durch unbekannte Proteasen. Da CathG ein struktureller und funktioneller Analogon der Duodenase (potenzieller Aktivator der bovinen Enteropeptidase) ist, kann angenommen werden, dass CathG die Enteropeptidase aktivieren kann. Trypsin aus PCs wird als inaktives Zymogen gespeichert, aber sein proteolytischer Aktivator wurde nicht identifiziert. Die durch CathG aktivierte Enteropeptidase kann das aus PCs stammende Trypsinogen spalten, das wiederum als Prodefensin-Konvertase wirkt und zur angeborenen Abwehr der Krypten beiträgt. Dies gibt eine vielversprechende Richtung für die Erforschung der Verbindung zwischen Verdauung und Immunität. Die Verbindung könnte eine multifunktionale regulatorische Protease wie CathG sein, deren funktionelle Aktivität sowohl den Verdauungsprozess als auch die schützende Immunantwort beeinflussen kann.

Diskussion

Proteasen des gastrointestinalen Trakts nehmen nicht nur an der Funktion des Verdauungsförderers teil, der Nährstoffe hydrolysiert, sondern kontrollieren auch verschiedene physiologische Prozesse, einschließlich der Kontraktion der glatten Muskulatur, der Gewebeerneuerung und -umgestaltung, der Hormonregulation und des intestinalen Schutzes. Eine neue Meinung zur Rolle von CathG ist mit der Entdeckung einer alternativen Quelle der CathG-Biosynthese in der nicht entzündeten intestinalen Mukosa, spezialisierten Epithelzellen (PCs) und der Sekretion dieses Enzyms in der epithelialen Zone verbunden, wo potenzielle CathG-Substrate lokalisiert sind.

Verfügbare Daten deuten darauf hin, dass CathG eine signifikante Biosynthese in der normalen intestinalen Mukosa aufweist, mit wenigen Neutrophilen. Die Rolle von CathG könnte wichtig sein bei der Entwicklung von Krankheiten wie entzündlichen Darmerkrankungen, und ihr Mechanismus ist noch nicht vollständig verstanden. CathG ist eher als pro-inflammatorischer Faktor von Neutrophilen bekannt, und es ist auch ein konstitutives Enzym der normalen intestinalen Mukosa. Die Protease könnte an der Aktivierung von epithelialen Proteasen, Rezeptoren, Peptiden in der epithelialen Schicht und an der Regulierung normaler physiologischer Prozesse, adaptiver und schützender Funktionen des Duodenums beteiligt sein.

Abbildung 1. CathG-zwischen Norm und Entzündung: die Rolle von CathG in der intestinalen Mukosa (Zamolodchikova, T.S.; et al. 2020)