Dipeptidylpeptidase IV (DPP‑4)

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Einleitung

Dipeptidylpeptidase IV (DPP IV; EC 3.4.14.5) ist eine Prolylpeptidase, die Proteine und Peptide bevorzugt nach einem Prolinrest spaltet. DPP IV kann bevorzugt das Dipeptid Xaa‑Pro oder Xaa‑Ala vom N‑Terminus eines Peptids abspalten (wobei Xaa jede Aminosäure außer Pro ist). DPP IV ist zudem ein CD26‑T‑Zell‑aktivierendes Antigen, das in nahezu allen menschlichen Organen und Geweben vorkommt. Es wird in vielen Geweben stark exprimiert, darunter das exokrine Pankreas, der Gastrointestinaltrakt, die Niere, die Gallenwege, der Thymus, Lymphknoten, Nebennieren, Schweißdrüsen, Uterus, Plazenta, Prostata, Speichel‑ und Brustdrüsen usw. DPP IV ist an der Plasmamembran des Endothels nahezu aller untersuchten Organe verankert und wurde zudem in Körperflüssigkeiten in löslicher Form nachgewiesen, z. B. in der Zerebrospinalflüssigkeit und im Blutplasma. DPP IV kann endokrine Peptide, Neuropeptide sowie ein breites Spektrum an Polypeptiden leicht zugänglich machen.

Obwohl DPP IV ein pleiotropes Enzym ist, ist es insbesondere für seine Fähigkeit bekannt, zwei intestinale Hormone, die als Inkretine bezeichnet werden, zu inaktivieren, darunter Glucagon‑like Peptide‑1 (GLP‑1) und das glucoseabhängige insulinotrope Polypeptid (GIP). DPP IV baut GLP‑1 und GIP sehr rasch ab und führt zur Bildung von Metaboliten ohne insulinfreisetzende Aktivität. Daher hat sich die Verhinderung des Abbaus der Inkretinhormone durch Hemmung von DPP IV als potenzielle therapeutische Strategie etabliert. Die Forschung an synthetischen Inkretin‑Analoga hat eine Reihe DPP‑IV‑resistenter Analoga von GLP‑1 und GIP hervorgebracht. Einige dieser Analoga befinden sich derzeit in präklinischen und klinischen Prüfungen; das GLP‑1‑Mimetikum Byetta wurde 2005 in den Vereinigten Staaten eingeführt.

Abbildung 1. Die zweigleisige Strategie zur Erschließung des therapeutischen Potenzials der Inkretinhormone

Antidiabetische Wirkungen der Inkretinhormone

Obwohl GLP‑1 und GIP als insulinfreisetzende Peptidhormone entdeckt wurden und zunächst vor allem deshalb Beachtung fanden, haben nachfolgende Studien gezeigt, dass ihnen zahlreiche weitere potenzielle pankreatische und extrapanreatische Effekte zuzuschreiben sind. In den Pankreasinseln haben GLP‑1 und GIP sehr wichtige Wirkungen auf β‑Zellen, wie z. B. die Vergrößerung der β‑Zellmasse und die Erhöhung des β‑Zell‑Überlebens. Zu den extrapanreatischen Effekten zählen eine Verringerung der hepatischen Insulin‑Clearance sowie die Förderung der Glukoseaufnahme und des Glukosestoffwechsels. Besonders hervorzuheben sind die Hemmung der Glukagonsekretion, die Induktion von Sättigung, eine Tendenz zur Gewichtsabnahme sowie die mit GLP‑1 assoziierte reduzierte Magenentleerungsrate.

Tabelle 1. Schlüsselwirkungen der Inkretinhormone GLP‑1 (Glucagon‑like Peptide‑1) und GIP (glucoseabhängiges insulinotropes Polypeptid)

Weitere Mitglieder der DPP‑IV‑Enzymfamilie

Die Forschung zu DPP IV identifizierte eine Enzymfamilie mit DPP‑IV‑ähnlicher Aktivität und rückte damit die Frage der Inhibitorselektivität erneut in den Fokus. Zu den Enzymen mit DPP‑IV‑ähnlicher Aktivität zählen das Fibroblast Activation Protein (FAP), die Dipeptidylpeptidase II (DPP II, auch bekannt als DPP 7 oder Quiescent Cell Proline Dipeptidase [QPP]), die Dipeptidylpeptidase 8 (DPP 8) und die Dipeptidylpeptidase 9 (DPP 9). FAP ist eine membrangebundene Protease mit Dipeptidylpeptidase‑Aktivität und kann das N‑terminale Dipeptid von Polypeptiden abspalten. FAP besitzt zudem eine kollagenlösende Aktivität und kann Gelatine sowie Kollagen Typ I abbauen. Derzeit wurde eine Expression von FAP in α‑Zellen des Pankreas sowie im Serum nachgewiesen. DPP II wurde in einer Reihe menschlicher Gewebe als exprimiert beschrieben. DPP 8 und DPP 9 sind weit verbreitete, post‑prolinspaltende Dipeptidasen. Ihre Fähigkeit, aus H‑Ala‑Pro und H‑Gly‑Pro abgeleitete Substrate zu hydrolysieren, belegt ihre DPP‑IV‑ähnliche Aktivität. Die selektive Hemmung von DPP 8/9, die eine Abschwächung der T‑Zell‑Aktivierung bewirkte, weist darauf hin, dass diese Enzyme am Immunsystem beteiligt sind. Die frühe Beobachtung, dass das Plasma DPP‑IV‑defizienter Mäuse das Substrat Gly‑Pro pNA spalten kann, lässt auf das Vorhandensein weiterer DPP‑IV‑ähnlicher Enzyme schließen.