DPP IV

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Einführung

Dipeptidylpeptidase IV (DPP IV; EC 3.4.14.5) ist eine Prolylpeptidase, die bevorzugt Proteine und Peptide nach einer Prolin-Rest spaltet. DPP IV kann bevorzugt das Xaa-Pro oder Xaa-Ala Dipeptid vom N-Terminus des Peptids spalten (wobei Xaa jede Aminosäure außer Pro ist). DPP IV ist auch ein CD26 T-Zell aktivierendes Antigen, das in fast allen menschlichen Organen und Geweben vorkommt. Es wird in vielen Geweben stark exprimiert, einschließlich der exokrinen Bauchspeicheldrüse, des Magen-Darm-Trakts, der Nieren, des Gallengangs, des Thymus, der Lymphknoten, der Nebennieren, der Schweißdrüsen, der Gebärmutter, der Plazenta, der Prostata, der Speichel- und Milchdrüsen, usw. DPP IV ist an die Plasmamembran der Endothelzellen fast aller untersuchten Organe verankert, und es wurde auch in Körperflüssigkeiten wie Liquor cerebrospinalis und Blutplasma in gelöster Form gefunden. DPP IV kann leicht endokrine Peptide, Neuropeptide und eine Vielzahl von Polypeptiden aufnehmen.

Obwohl DPP IV ein pleiotropes Enzym ist, ist es bekannt für seine Fähigkeit, zwei intestinale Hormone namens Incretine zu inaktivieren, darunter das glucagonähnliche Peptid-1 (GLP-1) und das glucoseabhängige insulinotrope Polypeptid (GIP). DPP IV baut GLP-1 und GIP sehr schnell ab und führt zur Bildung von Metaboliten, die keine insulinfreisetzende Aktivität aufweisen. Daher ist die Verhinderung des Abbaus der Incretinhormone durch die Hemmung von DPP IV zu einer potenziellen therapeutischen Strategie geworden. Forschungen zu synthetischen Incretin-Analoga haben eine Reihe von DPP IV-resistenten Analoga von GLP-1 und GIP hervorgebracht. Einige dieser Analoga befinden sich derzeit in präklinischen und klinischen Studien, und das GLP-1-Mimik Byetta wurde 2005 in den Vereinigten Staaten eingeführt.

Abbildung 1. Die zweigleisige Strategie zur Ausschöpfung des therapeutischen Potenzials der Incretinhormone

Antidiabetische Wirkungen der Incretinhormone

Obwohl GLP-1 und GIP entdeckt wurden und als insulinfreisetzende Peptidhormone Aufmerksamkeit erhielten, haben nachfolgende Studien gezeigt, dass viele andere potenzielle pankreatische und extrapancreatische Effekte ebenfalls ihnen zugeschrieben werden können. In den Langerhans-Inseln haben GLP-1 und GIP sehr wichtige Effekte auf β-Zellen, wie die Erweiterung der β-Zellmasse und die Erhöhung der Überlebensrate der β-Zellen. Extrapancreatische Effekte umfassen die Verringerung der hepatischen Insulin-Clearance und die Förderung der Glukoseaufnahme und des Metabolismus. Die bemerkenswertesten sind die Hemmung der Glukagonsekretion, die Induktion von Sättigung, die Tendenz zur Gewichtsreduktion und die reduzierte Magenentleerungsrate, die mit GLP-1 verbunden ist.

Tabelle 1. Wichtige Wirkungen der Incretinhormone GLP-1 (glucagonähnliches Peptid-1) und GIP (glucoseabhängiges insulinotropes Polypeptid)

Weitere Mitglieder der DPP IV-Enzymfamilie

Forschungen zu DPP IV haben eine Enzymfamilie mit DPP IV-ähnlicher Aktivität entdeckt, die die Frage der Inhibitorselektivität erneut aufwirft. Enzyme mit DPP IV-ähnlicher Aktivität umfassen Fibroblasten-Aktivierungsprotein (FAP), Dipeptidylpeptidase II (DPP II, auch bekannt als DPP 7 oder quiescente Zell-Prolin-Dipeptidase [QPP]), Dipeptidylpeptidase 8 (DPP 8) und Dipeptidylpeptidase 9 (DPP 9). FAP ist eine membranständige Protease mit Dipeptidylpeptidase-Aktivität und kann das N-terminale Dipeptid von Polypeptiden spalten. FAP hat auch eine kollagenlösende Aktivität, um Gelatine und Typ I Kollagen abzubauen. Derzeit wurde die Expression von FAP in α-Zellen der Bauchspeicheldrüse und im Serum gefunden. DPP II wurde in einer Reihe von menschlichen Geweben exprimiert. DPP 8 und DPP 9 sind weit verbreitete post-Prolin-spaltende Dipeptidase. Ihre Fähigkeit, Substrate abzubauen, die von H-Ala-Pro und H-Gly-Pro stammen, beweist ihre DPP IV-ähnliche Aktivität. Die selektive Hemmung von DPP 8/9, die die T-Zell-Aktivierung abschwächt, deutet darauf hin, dass diese Enzyme am Immunsystem beteiligt sind. Die frühe Beobachtung, dass das Plasma von DPPIV-defizienten Mäusen das Substrat Gly-Pro pNA spalten kann, kann auf das Vorhandensein anderer DPPIV-ähnlicher Enzyme hinweisen.