ELA2

Verwandte Lektüre

Einführung

ELA2 ist eine Serinprotease, die zur gleichen Familie wie Chymotrypsin gehört und eine breite Substratspezifität aufweist. ELA2 wird während entzündlicher Prozesse von Neutrophilen sezerniert und zerstört Bakterien sowie Wirtsgewebe. Darüber hinaus lokalisiert ELA2 aufgrund einer hohen Affinität zu DNA in extraneutrophile Fallen (NETs) – eine für Serinproteasen ungewöhnliche Eigenschaft.

Zusammensetzung

Wie andere Serinproteasen enthält ELA2 ein Ladungs-Relais-System, bestehend aus einer katalytischen Triade aus Histidin-, Aspartat- und Serinresten, die in der Primärsequenz des Polypeptids verteilt sind, jedoch in der dreidimensionalen Konformation des gefalteten Proteins räumlich zusammenliegen. Das ELA2-kodierende Gen, ELA2, besteht aus fünf Exons. ELA2 ist eng verwandt mit anderen zytotoxischen Immun-Serinproteasen wie Granzyme und Cathepsin G, die wiederum entfernter mit CELA1 im Verdauungssystem verwandt sind.

ELA2-Familie

ELA2 ist eine Unterfamilie der Serinproteasen, die neben Elastin zahlreiche weitere Proteine hydrolysiert. Beim Menschen gibt es sechs Elastase-Gene, die strukturell ähnliche Elastasen 1, 2, 2A, 2B, 3A und 3B kodieren. ELA2 hydrolysiert Proteine innerhalb spezialisierter neutrophiler Lysosomen, sogenannter azurophiler Granula, sowie Proteine der extrazellulären Matrix nach Freisetzung des Proteins aus aktivierten Neutrophilen.

Funktion

ELA2 kann durch Proteolyse von Kollagen IV und Elastin der extrazellulären Matrix eine Rolle bei degenerativen und entzündlichen Erkrankungen spielen. Dieses Protein baut das äußere Membranprotein A (OmpA) von Escherichia coli sowie Pathogenitätsfaktoren von Bakterien wie Shigella, Salmonella und Yersinia ab. Mutationen in diesem Gen wurden mit zirkulierender Neutropenie (CyN) und schwerer kongenitaler Neutropenie (SCN) in Verbindung gebracht. Mindestens 95 pathogene Mutationen in diesem Gen wurden identifiziert. Das Gen clustert mit anderen Mitgliedern der Serinprotease-Genfamilie – den Genen für Azurocidin 1 und Protease 3 – auf Chromosom 19pter. Alle drei Gene werden koordiniert exprimiert, und ihre Proteinprodukte werden während der Neutrophilendifferenzierung gemeinsam in azurophile Granula verpackt.

Inhibitoren

Um Gewebeschädigungen zu minimieren, existieren nur wenige Inhibitoren von ELA2. Eine Gruppe von Inhibitoren sind Serinprotease-Inhibitoren. Es wurde gezeigt, dass ELA2 mit Alpha-2-Antiplasmin interagiert, das zur Serpin-Familie gehört.

Klinische Bedeutung

ELA2 ist eine wichtige Protease, die bei aberranter Expression ein Emphysem oder emphysematöse Veränderungen verursachen kann. Dies geht mit einer Destruktion der Lungenstruktur und einer Zunahme von Lufträumen einher. Mutationen im ELANE-Gen führen zu periodischer und schwerer kongenitaler Neutropenie, d. h. zu einer Reifungsstörung der Neutrophilen. In einer Studie aus dem Jahr 2019 wurde bestätigt, dass eine ELANE-Deletion keine Neutropenie verursacht.

ELA2 tötet selektiv Krebszellen

Als zentraler Effektor der angeborenen Immunität können humane Neutrophile (PMNs) Krebszellen abtöten; ihr therapeutisches Potenzial wird in klinischen Studien untersucht, der zugrunde liegende Mechanismus ist jedoch nicht vollständig geklärt. Humane Neutrophile setzen ELANE frei, um selektiv verschiedene Krebszellen abzutöten; die proteolytische Spaltung durch ELANE setzt die CD95-Todesdomäne frei und führt so zur selektiven Abtötung von Krebszellen; ELANE schwächt das Tumorwachstum ab und induziert CD8⁺-T‑Zell‑vermittelte Off-Target-Effekte; und SLPI unterdrückt die antitumorale Funktion von ELANE in neutrophilen Zellen der Maus. Am 7. Mai 2021 veröffentlichten Lev Becker et al. von der American Society for Cancer Biology in Cell den Artikel „Neutrophil elastase selectively kills cancer cells and attenuates tumorigenesis“. Der Artikel zeigt, dass humane – nicht jedoch murine – Neutrophile katalytisch aktive neutrophile Elastase (ELANE) freisetzen, die zahlreiche Krebszelltypen abtötet, während nichtmaligne Zellen erhalten bleiben.