ELA2

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Einführungen

ELA2 ist eine Serinprotease, die zur gleichen Familie wie Chymotrypsin gehört und eine breite Substratspezifität aufweist. ELA2 wird von Neutrophilen während der Entzündung ausgeschüttet und zerstört Bakterien und Wirtsgewebe. Es lokalisiert sich auch in extraneutrophilen Fallen (NETs) durch eine hohe Affinität zu DNA, eine ungewöhnliche Eigenschaft von Serinproteasen.

Zusammensetzung

Ähnlich wie andere Serinproteasen enthält es ein Ladungsübertragungssystem, das aus einem katalytischen Triade von Histidin-, Aspartat- und Serin-Resten besteht, die in der primären Sequenz des Polypeptids verteilt, aber in der dreidimensionalen Konformation des gefalteten Proteins zusammengeclustert sind. Das Gen, das ELA2 kodiert, ELA2, besteht aus fünf Exons. ELA2 ist eng verwandt mit anderen zytotoxischen Immunserinproteasen, wie Granzyme und Cathepsin G, die weiter entfernt mit CELA1 im Verdauungssystem verwandt sind.

ELA2 Familie

ELA2 ist eine Unterfamilie von Serinproteasen, die viele Proteine zusätzlich zu Elastin hydrolysieren. Es gibt sechs menschliche Elastase-Gene, die strukturell ähnliche Elastasen 1, 2, 2A, 2B, 3A und 3B kodieren. ELA2 hydrolysiert Proteine innerhalb spezialisierter Neutrophilen-Lysosomen, die als Nitrophilgranula bezeichnet werden, und Proteine aus der extrazellulären Matrix nach der Proteinfreisetzung von aktivierten Neutrophilen.

Funktion

ELA2 könnte eine Rolle bei degenerativen und entzündlichen Erkrankungen durch die Proteolyse von Kollagen-IV und Elastin der extrazellulären Matrix spielen. Dieses Protein baut das äußere Membranprotein A (OmpA) von Escherichia coli und pathogene Faktoren von Bakterien wie Shigella, Salmonella und Yersinia ab. Mutationen in diesem Gen wurden mit zirkulierender Neutropenie (CyN) und schwerer kongenitaler Neutropenie (SCN) in Verbindung gebracht. Mindestens 95 pathogene Mutationen in diesem Gen wurden identifiziert. Das Gen clusteriert mit anderen Mitgliedern der Serinprotease-Genfamilie, den Azo-Protease-1- und Protease-3-Genen, auf Chromosom 19pter. Alle 3 Gene werden koordiniert exprimiert und ihre Proteinprodukte werden während der Neutrophilen-Differenzierung gemeinsam in Nitrophilgranula verpackt.

Inhibitoren

Um Schäden an Geweben zu minimieren, gibt es wenige Inhibitoren von ELA2. Eine Gruppe von Inhibitoren sind Serinprotease-Inhibitoren. Es wurde gezeigt, dass ELA2 mit Alpha 2-Antiplasmin interagiert, das zur Familie der Serinproteine gehört.

Klinische Bedeutung

ELA2 ist eine wichtige Protease, die Emphysem oder emphysematöse Veränderungen verursachen kann, wenn ihre Expression abnormal ist. Dies beinhaltet die Zerstörung von Lungenstrukturen und eine Zunahme von Lufttaschen. Mutationen im ELANE-Gen führen zu periodischer und schwerer kongenitaler Neutropenie, einem Versagen der Neutrophilen, sich zu reifen. In der Studie von 2019 wurde bestätigt, dass die ELANE-Deletion keine Neutropenie verursacht.

ELA2 tötet selektiv Krebszellen

Als wichtiger Effektor der angeborenen Immunität können menschliche Neutrophile (PMNs) Krebszellen töten, und ihr therapeutisches Potenzial wird in klinischen Studien untersucht, aber der Mechanismus, durch den sie Krebszellen töten, ist nicht vollständig verstanden. Menschliche Neutrophile setzen ELANE frei, um selektiv mehrere Krebszellen zu töten, die Hydrolyse des ELANE-Proteins setzt die CD95-Todedomäne frei, um selektiv Krebszellen zu töten, ELANE dämpft das Tumorwachstum und induziert CD8⁺ T-Zell-vermittelte Off-Target-Effekte, und SLPI schaltet die antikrebsliche Funktion von ELANE in Mausneutrophilen aus. Am 7. Mai 2021 veröffentlichten Lev Becker et al. von der American Society for Cancer Biology einen Artikel in Cell, "Neutrophil elastase selectively kills cancer cells and attenuates tumorigenesis" in Cell. Der Artikel zeigt, dass menschliche, aber nicht murine Neutrophile katalytisch aktive Neutrophil-Elastase (ELANE) freisetzen, die viele Krebszelltypen tötet, während nicht-krebsartige Zellen erhalten bleiben.