Enterokinase

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Einleitung

Pankreasenzyme werden in inaktiver Form sezerniert. 1899 entdeckte Schepovalnikoff, dass Duodenalsekrete die pankreatischen proteolytischen Enzyme aktivieren können. Er nahm an, dass dieser Aktivator in den intestinalen Sekreten ein „Enzym der Enzyme“ sei, und bezeichnete ihn als Enterokinase (EK). Kunitz zeigte, dass kristallines Trypsinogen durch EK bei einem pH-Wert von 5,2–6,0 vollständig in Trypsin umgewandelt werden kann. Er reinigte EK aus dem flüssigen Inhalt des Schweineduodenums mittels fraktionierter Fällung mit Ammoniumsulfat. Nach einer Reihe von Analysen wurde gezeigt, dass EK neutrale Zucker wie Fructose, Mannose und Galactose sowie Aminozucker, Glucosamin und Galactosamin enthält. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass EK ein Glykoprotein ist.

EK wird heute als Enteropeptidase (E.C. 3.4.4.8.) bezeichnet. Neben der Fähigkeit, Trypsinogen in Trypsin umzuwandeln, kann sie auch der Wirkung von Trypsininhibitoren auf Trypsin entgegenwirken. Andere Forschende haben jedoch gezeigt, dass EK keinen signifikanten Einfluss auf Trypsininhibitoren hat. EK scheint als Peptidase zu wirken, indem sie ein Valylpeptid vom Aminoterminus des Trypsinogens abspaltet. Gallensäuren haben sich als wichtig für die EK-vermittelte Aktivierung von Trypsinogen bei Ratten und Menschen erwiesen; Störungen der Trypsinogenaktivierung wurden bei Patientinnen und Patienten mit intrahepatischer biliärer Atresie beobachtet. Beim Menschen ist Enterokinase in der Mukosa des ersten und zweiten Duodenalabschnitts vorhanden, und intraluminale EK scheint nicht durch einfache Desquamation oder Turnover der intestinalen Mukosa zu entstehen. 

Abbildung 1. Aktives Zentrum der Enterokinase

Rolle von EK bei Pankreatitis

Die genaue Pathogenese der akuten Pankreatitis ist weiterhin unklar. Einige Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler gehen davon aus, dass ein gemeinsamer Kanal zwischen Ductus choledochus und Ductus pancreaticus besteht, während andere annehmen, dass die akute Pankreatitis durch eine Obstruktion der Gallenwege verursacht wird. Ein duodenopankreatischer Reflux des EK-reichen Duodenalinhalts führt zur intrapankreatischen Aktivierung von Trypsinogen und damit zur akuten Pankreatitis. Eine langsame intraduktale Injektion von EK unter niedrigem Druck kann bei Hunden und Ratten eine akute Pankreatitis und eine Hyperamylasämie auslösen. EK kann zudem den Proteingehalt des Pankreas erhöhen, indem sie den Gehalt proteolytischer Enzyme steigert. Die Gabe von 5-Azacytidin und Cycloheximid kann verhindern, dass der EK-Effekt den pankreatischen Protein- und Amylasegehalt beeinflusst. EK scheint eine wichtige Rolle bei der akuten experimentellen und klinischen Pankreatitis zu spielen.

EK-Mangel

Wie bereits erwähnt, ist EK für die Umwandlung von inaktivem Trypsinogen in Trypsin verantwortlich; Trypsin aktiviert anschließend weitere Proenzyme wie Chymotrypsinogen, Procarboxypeptidasen, Peptidasen und Proelastase. Dies scheint die Ursache einer ausgeprägten Proteinmalabsorption sowie einer beeinträchtigten Entwicklung und eines Wachstumsdefizits infolge eines EK-Mangels zu sein. Seit der ersten Beschreibung eines kongenitalen EK-Mangels im Jahr 1969 wurden zunehmend Fälle berichtet. Diese Patientinnen und Patienten präsentieren sich u. a. mit Diarrhö, Entwicklungsverzögerung, Ödemen, Erbrechen und Hypoproteinämie. Pankreatische proteolytische Enzyme sind essenziell für die Resorption von Vitamin B12; sie lösen Vitamin B12 vom R-Protein, wodurch B12 an den Intrinsic Factor binden kann. Bei chronischer Pankreasinsuffizienz ist eine Malabsorption von Vitamin B12 dokumentiert. Nach einer Pankreasenzymersatztherapie verbesserten sich in allen Fällen von EK-Mangel mit Anämie die Hämoglobinwerte. Es wurde vorgeschlagen, dass die Anämie bei Patientinnen und Patienten mit EK-Mangel auf eine Malabsorption und einen Mangel an Vitamin B12 zurückzuführen ist.

In den meisten dieser Konstellationen kann die Pankreasinsuffizienz jedoch auf eine beeinträchtigte Freisetzung von Sekretin und Cholezystokinin zurückzuführen sein. Eine gestörte Freisetzung von Cholezystokinin bei Zöliakie (Sprue) kann zu einer Gallenblasenatonie und zu einem verlangsamten enterohepatischen Kreislauf der Gallensalze führen. Es wurde vorgeschlagen, dass Gallensalze für die EK-vermittelte Aktivierung von Trypsinogen von großer Bedeutung sind, und Störungen der Trypsinogenaktivierung wurden bei Patientinnen und Patienten mit intrahepatischer biliärer Atresie beobachtet. Wenn dies zutrifft, könnte die durch Gallenblasenatonie bedingte beeinträchtigte Cholezystokininfreisetzung bei Patientinnen und Patienten mit Zöliakie eine Steatorrhö verursachen, indem sie die Wirkung von EK beeinträchtigt. Andere Forschende haben jedoch gezeigt, dass der Anstieg des Duodenalsafts nach Stimulation mit Sekretin und Pankreatin nicht mit der Gallensalzkonzentration zusammenhängt. Die Beziehung zwischen Sekretin, Cholezystokinin, Gallensalzen und EK ist nicht vollständig verstanden.