Faktor XIa

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Einleitung

Antikoagulanzien sind zentrale Wirkstoffe zur Prävention und/oder Behandlung thrombotischer Erkrankungen; jedoch kann jedes derzeit klinisch eingesetzte Antikoagulans schwerwiegende unerwünschte Folgen verursachen, wobei Blutungen am häufigsten sind. Faktor XIa (FXIa) ist ein Schlüsselfaktor im Signalverstärkungsweg der Prokoagulation. Aufgrund des geringen Blutungsrisikos wird FXIa von Wissenschaftlern als Hauptziel in der Antikoagulanzien-Wirkstoffforschung genutzt. Derzeit hat sich FXIa zu einem vielversprechenden Arzneimittelziel für wirksame Antikoagulanzien mit begrenzten Blutungskomplikationen entwickelt. Die allosterische Regulation von FXIa und die Hemmung der FXI-Biosynthese weisen im Wirkmechanismus einzigartige Eigenschaften auf. Obwohl bei Patienten nach Kniearthroplastik – wie bei Antisense-Oligonukleotiden – erste Ergebnisse erzielt wurden, sind zur Beschleunigung des klinischen Fortschritts von FXI/FXIa-Inhibitoren insbesondere in Bezug auf die Pharmakokinetik deutlichere Fortschritte erforderlich.

Abbildung 1. Überblick über die Gerinnungskaskade im Wasserfallmodell (Al-Horani, R.A.; Desai, U.R. 2016)

FXIa: Struktur, Funktion und Arzneimittelziel

Humanes FXIa ist eine Serinprotease im Plasma, die sich deutlich von anderen Gerinnungsproteasen unterscheidet. Es wird primär von Hepatozyten synthetisiert und zirkuliert als Zymogen (FXI) mit einer Plasmakonzentration von etwa 30 nM. Es hat eine Größe von 160 kDa und liegt als über Disulfidbrücken verknüpftes Homodimer vor, wobei jedes Monomer aus 607 Aminosäureresten besteht. Jedes Monomer setzt sich aus einer leichten Kette (C-terminales Domänensegment) und einer schweren Kette (N-terminales Domänensegment) zusammen. Erstere ist eine trypsinähnliche katalytische Domäne, während letztere vier Wiederholungen von 90 bzw. 91 Aminosäuren enthält, die als Apple-Domänen bezeichnet und als A1 bis A4 gekennzeichnet werden. Das aktive Zentrum von FXIa umfasst mehrere Subsites mit substratspezifischen Selektivitätsmerkmalen (S ₄ -S ₃ -S ₂ -S ₁ -S 1'-S 2'-S 3'-S 4'). Darüber hinaus besitzt die katalytische Domäne auch eine Anionenbindungsstelle (oder Heparin-Bindungsstelle).

Die Apple-Domäne enthält die FXI/FXIa-Bindungsstellen für andere Makromoleküle, darunter Thrombin in A1 und hochmolekulares Kininogen (HK) in A2, FIX, das Thrombozytenglykoprotein GPIb in A3 sowie FXIIa in A4. Die Apple-Domäne bildet eine scheibenförmige Struktur, die mit der Basis der katalytischen Domäne verbunden ist und eine „Tasse-und-Untertasse“-Struktur ausbildet, welche die physiologischen Funktionen von FXIa unterstützt.

FXI wird physiologisch durch FXIIa und Thrombin aktiviert und kann in Anwesenheit von Polyanionen (z. B. anorganischen Polyphosphatpolymeren) autoaktiviert werden. Das aus FXI gebildete FXIa wird hauptsächlich durch Serpine im Plasma gehemmt, wie z. B. Antithrombin und C1-Inhibitoren, etc.

Abbildung 2. Schematische Darstellung der monomeren Struktur von humanem FXI (Al-Horani, R.A.; Desai, U.R. 2016)

Expertenmeinung

Neben exzellenten pharmakodynamischen Eigenschaften sollte das „ideale“ Antikoagulans: 1) eine vorhersagbare Pharmakokinetik aufweisen; 2) die Auswirkungen auf Leber (Hepatotoxizität), Knochen (Osteoporose) und Thrombozyten (Thrombozytopenie) minimieren und insgesamt eine geringe Toxizität besitzen; 3) durch den Einsatz eines wirksamen und kostengünstigen Antidots rasch reversibel sein; 4) keine kontinuierliche Überwachung, Bewertung und Dosisanpassung erfordern; 5) in vulnerablen Patientenkollektiven wie Schwangeren und Krebspatienten sicher sein; 6) in einer relativ kostengünstigen und praktikablen oralen oder parenteralen Darreichungsform verfügbar sein. Obwohl in der Antikoagulationstherapie jüngst Fortschritte erzielt wurden, setzt sich die klinische Suche nach idealen Antikoagulanzien fort.

Alle bislang zugelassenen Antikoagulanzien zielen auf Thrombin und FXa ab, Serinproteasen des gemeinsamen Gerinnungswegs. In den vergangenen Jahrzehnten hat sich unser Verständnis der Rolle dieser Faktoren in der Hämostase und ihres Einflusses auf humane genetische Defekte erheblich verbessert, was überzeugende Evidenz für die Hemmung von FXIa in der Behandlung und/oder Prävention von Thromboembolien liefert. Durch das Aufkommen umfangreicher struktureller Informationen und moderner Werkzeuge der Molekularbiologie wurden zahlreiche Strategien zur Targetierung von FXI/FXIa entwickelt, mit dem Ziel, Therapien zu entwickeln, die die Hämostase nicht beeinträchtigen. Diese Strategien haben eine große Zahl kleiner und großer Moleküle als FXI/FXIa-Inhibitoren hervorgebracht.

Obwohl viele Fortschritte erzielt wurden, bedürfen FXI/FXIa-Inhibitoren weiterer Entwicklungsarbeiten, bevor sie in die klinische Anwendung gelangen können, beispielsweise hinsichtlich der Optimierung von Applikations- und Verabreichungswegen sowie der Untersuchung pharmakokinetischer Eigenschaften. Darüber hinaus scheint trotz bislang entwickelter unterschiedlicher Designstrategien die mangelnde Selektivität aktives-Zentrum-gerichteter peptidomimetischer Inhibitoren weiterhin ein fortbestehendes Problem zu sein.

Abbildung 3. Kokristallstrukturen von Komplexen aus FXIa und drei Inhibitoren des aktiven Zentrums, die unterschiedliche verwendete Designansätze zeigen (Al-Horani, R.A.; Desai, U.R. 2016)