Faktor XIa

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Einführung

Antikoagulanzien sind wichtige Substanzen zur Prävention und/oder Behandlung von thrombotischen Erkrankungen, aber jedes derzeit klinisch verwendete Antikoagulans kann schwerwiegende unerwünschte Folgen haben, wobei Blutungen die häufigste sind. Faktor XIa (FXIa) ist ein Schlüsselfaktor im Weg der prokoagulatorischen Signalverstärkung. Aufgrund seines geringen Blutungsrisikos wird er von Wissenschaftlern als das Hauptziel der Entdeckung von Antikoagulanzien verwendet. Derzeit ist FXIa ein vielversprechendes Ziel für effektive Antikoagulanzien mit begrenzten Blutungskomplikationen geworden. Die allosterische Regulation von FXIa und die Hemmung der Biosynthese von FXI zeigen einzigartige Eigenschaften im Mechanismus. Obwohl vorläufige Ergebnisse bei Patienten, die sich einer Kniegelenksersatzoperation unterziehen, erzielt wurden, sollte, ähnlich wie bei Antisense-Oligonukleotiden, um das Tempo der Einführung von FXI/FXIa-Inhibitoren in die Klinik zu beschleunigen, in Bezug auf die Pharmakokinetik bedeutenderer Fortschritt erzielt werden.

Abbildung 1. Eine Übersicht über das Wasserfallmodell der Koagulationskaskade (Al-Horani, R.A.; Desai, U.R. 2016)

FXIa: Struktur, Funktion und ein Arzneimittelziel

Der menschliche FXIa ist eine Plasma-Serinprotease, die sich sehr von anderen Koagulationsproteasen unterscheidet. Er wird hauptsächlich von Hepatozyten synthetisiert und zirkuliert in Form von Zymogen (FXI) mit einer Plasmakonzentration von etwa 30 nM. Er hat eine Größe von 160 kDa und ist ein Homodimer, das durch Disulfidbrücken verbunden ist, wobei jedes Monomer aus 607 Aminosäure-Resten besteht. Jedes Monomer besteht aus einer leichten Kette (C-terminale Domäne) und einer schweren Kette (N-terminale Domäne). Erstere ist eine trypsinähnliche katalytische Domäne, während letztere vier 90- oder 91-Aminosäure-Wiederholungen enthält, die als Apfel-Domäne bezeichnet werden und mit A1 bis A4 gekennzeichnet sind. Die aktive Stelle von FXIa enthält mehrere Substellen mit Substratselektivitätsmerkmalen (S ₄ -S ₃ -S ₂ -S ₁ -S 1'-S 2'-S 3'-S 4'). Darüber hinaus hat die katalytische Domäne auch eine Anionenbindungsstelle (oder Heparinbindungsstelle).

Die Apfel-Domäne enthält die FXI/FXIa-Bindungsstellen für andere Makromoleküle, einschließlich Thrombin in A1 und hochmolekularem Kininogen (HK) in A2, FIX, Plättchen-Glykoprotein GPIb in A3, FXIIa in A4. Die Apfel-Domäne bildet eine Scheibenstruktur, die mit der Basis der katalytischen Domäne verbunden ist, um eine "Tasse und Untertasse"-Struktur zu bilden, die die physiologischen Funktionen von FXIa fördert.

FXI wird physiologisch durch FXIIa und Thrombin aktiviert und kann in Gegenwart von Polyanionen (wie anorganischen Polyphosphat-Polymeren) automatisch aktiviert werden. FXIa, das durch FXI gebildet wird, wird hauptsächlich durch Plasma-Serpine, wie Antithrombin und C1-Inhibitoren, usw. gehemmt.

Abbildung 2. Karikaturdarstellung der monomeren menschlichen FXI-Struktur (Al-Horani, R.A.; Desai, U.R. 2016)

Expertenmeinung

Neben hervorragenden pharmakodynamischen Eigenschaften sollte das "ideale" Antikoagulans: 1) vorhersehbare Pharmakokinetik haben; 2) die Auswirkungen auf die Leber (Hepatotoxizität), die Knochen (Osteoporose) und die Thrombozyten (Thrombozytopenie) reduzieren, geringe Toxizität aufweisen; 3) schnell durch die Verwendung eines effektiven und kostengünstigen Antidots umkehrbar sein; 4) keine kontinuierliche Überwachung, Bewertung und Dosisanpassung erfordern; 5) sicher in gefährdeten Patientengruppen wie schwangeren Frauen und Krebspatienten sein; 6) in relativ günstiger und bequemer oraler oder parenteraler Form verfügbar sein. Obwohl in der Antikoagulantientherapie in letzter Zeit Fortschritte erzielt wurden, dauert die klinische Suche nach idealen Antikoagulanzien weiterhin an.

Alle bis heute zugelassenen Antikoagulanzien zielen auf Thrombin und FXa, Serinproteasen im gemeinsamen Koagulationsweg. In den letzten Jahrzehnten hat unser Verständnis der Rolle dieser Faktoren in der Hämostase und ihrer Auswirkungen auf menschliche genetische Defekte große Fortschritte gemacht, was überzeugende Beweise für die Hemmung von FXIa bei der Behandlung und/oder Prävention von Thromboembolien liefert. Aufgrund des Auftretens verschiedener fortschrittlicher struktureller Informationen und molekularbiologischer Werkzeuge wurden viele Strategien zur Zielgerichteten FXI/FXIa entwickelt, mit dem Ziel, Therapien zu entwickeln, die keine Auswirkungen auf die Hämostase haben. Diese Strategien haben eine große Anzahl von kleinen und großen Molekülen als FXI/FXIa-Inhibitoren hervorgebracht.

Obwohl viele Fortschritte erzielt wurden, benötigen FXI/FXIa-Inhibitoren weitere Entwicklungsarbeiten, bevor sie in die Klinik eingeführt werden können, beispielsweise die Verbesserung der Verabreichungs- und Lieferwege sowie die Forschung zu den pharmakokinetischen Eigenschaften. Darüber hinaus scheint die Nichtselektion der aktiven Stelle peptidomimetischer Inhibitoren trotz der bisher entwickelten unterschiedlichen Entwurfsstrategien weiterhin ein bestehendes Problem zu sein.

Abbildung 3. Ko-Kristallstrukturen für Komplexe von FXIa mit 3 aktiven Stelleninhibitoren, die verschiedene verwendete Entwurfsansätze zeigen (Al-Horani, R.A.; Desai, U.R. 2016)