FPTase

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Einführungen

FT, auch bekannt als FTase oder Farnesyltransferase, ist eine Klasse von molekular gezielten Antitumor-Medikamenten in klinischen Studien, die Ras-Proteine in zellulären Signaltransduktionswegen anvisieren, die eine posttranslationalen Farnesylierungsmodifikation benötigen, um an Zellmembranen zu binden und ihre Signalfunktionen auszuführen. Die Farnesylierungsmodifikation ist die Hinzufügung von Farnesylgruppen zu Proteinmolekülen durch die Wirkung von Farnesyltransferasen.

Struktur und Funktionen

Farnesyltransferase hat zwei Untereinheiten: eine 48kDa α-Untereinheit und eine 46kDa β-Untereinheit. Diese beiden Untereinheiten bestehen hauptsächlich aus α-Helices. Die α-Untereinheit besteht aus einer doppelten Schicht gepaarter α-Helices, die parallel gestapelt sind und die β-Untereinheit teilweise wie eine Decke umhüllen. Die α-Helices der β-Untereinheit bilden ein Fass. Die aktive Stelle wird durch das Zentrum der β-Untereinheit gebildet, flankiert von einem Teil der α-Untereinheit. Farnesyltransferase koordiniert Zinkkationen an der β-Untereinheit am Rand ihrer aktiven Stelle. Farnesyltransferasen haben eine hydrophobe Bindungstasche für Farnesyl-Diphosphat (lipiddonormolekül). Alle Substrate der Farnesyltransferase enthalten eine Cystein als ihre vorletzte Aminosäure. Dieses Cystein ist an einem SN2-ähnlichen Angriff beteiligt, koordiniert durch Zink und vorübergehend stabilisierte Magnesiumionen am Farnesyl-Diphosphat, das das Diphosphat ersetzt. Das Produkt bleibt an der Farnesyltransferase gebunden, bis es durch ein neues Substrat ersetzt wird. Die letzten drei Aminosäuren des CaaX-Motivs werden später entfernt.

Inhibitoren

Farnesyltransferase-Inhibitoren (FTIs) sind eine Klasse von molekular gezielten Antitumor-Medikamenten, die Ras-Proteine in zellulären Signaltransduktionswegen anvisieren, die eine posttranslationalen Farnesylierung benötigen, um an Zellmembranen zu binden und ihre Signalfunktionen auszuführen. Die Farnesylierungsmodifikation ist die Hinzufügung von Farnesylgruppen zu Proteinmolekülen durch die Wirkung von Farnesyltransferasen.

Ras-Protein-Beziehungen

Ras-Protein ist ein Schlüssel-Molekül, das an der Zellsignalgebung beteiligt ist, die Zellproliferation und -differenzierung reguliert. Nach einer Mutation des Ras-Gens wird das Ras-Protein kontinuierlich aktiviert und die Signaltransduktion wird gestört, was zu einer kontinuierlichen Zellproliferation und Tumorentwicklung führt. Farnesyltransferase-Inhibitoren hemmen die Farnesyltransferase, sodass das Ras-Protein nicht farnesyliert und modifiziert werden kann, um an der Zellmembran zu binden und zu funktionieren, und daher antitumorale Wirkungen haben. Farnesyltransferase-Inhibitoren stehen im Fokus der globalen Entwicklung von Antitumor-Medikamenten.