Farnesylproteintransferase (FPTase)

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Einführung

FT, auch als FTase bzw. Farnesyltransferase bezeichnet, ist eine Klasse molekular zielgerichteter antitumoraler Wirkstoffe in klinischer Prüfung, die auf Ras-Proteine in zellulären Signaltransduktionswegen abzielen. Diese Proteine benötigen eine posttranslationale Farnesylierungsmodifikation, um an Zellmembranen zu binden und ihre Signalübertragungsfunktionen auszuüben. Unter Farnesylierung versteht man die Anlagerung von Farnesylgruppen an Proteinmoleküle durch die Wirkung von Farnesyltransferasen.

Struktur und Funktionen

Die Farnesyltransferase besteht aus zwei Untereinheiten: einer 48-kDa-α-Untereinheit und einer 46-kDa-β-Untereinheit. Beide Untereinheiten bestehen überwiegend aus α-Helices. Die α-Untereinheit setzt sich aus einer Doppelschicht gepaarter, parallel gestapelter α-Helices zusammen, die die β-Untereinheit teilweise wie eine Decke umhüllt. Die α-Helices der β-Untereinheit bilden ein Fass (Barrel). Das aktive Zentrum wird durch das Zentrum der β-Untereinheit gebildet und von Teilen der α-Untereinheit flankiert. Die Farnesyltransferase koordiniert Zinkkationen an der β-Untereinheit am Rand ihres aktiven Zentrums. Farnesyltransferasen verfügen über eine hydrophobe Bindungstasche für Farnesyldiphosphat (Lipiddonormolekül). Alle Substrate der Farnesyltransferase enthalten als vorletzte Aminosäure ein Cystein. Dieses Cystein ist an einem SN2-ähnlichen Angriff beteiligt, der durch Zink koordiniert und durch transient stabilisierte Magnesiumionen am Farnesyldiphosphat unterstützt wird, wobei das Diphosphat ersetzt wird. Das Produkt bleibt an die Farnesyltransferase gebunden, bis es durch ein neues Substrat verdrängt wird. Die letzten drei Aminosäuren des CaaX-Motivs werden später entfernt.

Inhibitoren

Farnesyltransferase-Inhibitoren (FTIs) sind eine Klasse molekular zielgerichteter antitumoraler Wirkstoffe, die Ras-Proteine in zellulären Signaltransduktionswegen adressieren. Diese benötigen eine posttranslationale Farnesylierung, um an Zellmembranen zu binden und ihre Signalübertragungsfunktionen auszuüben. Unter Farnesylierung versteht man die Anlagerung von Farnesylgruppen an Proteinmoleküle durch die Wirkung von Farnesyltransferasen.

Beziehung zu Ras-Proteinen

Ras-Proteine sind Schlüsselmoleküle der zellulären Signalübertragung und regulieren Zellproliferation und Differenzierung. Nach Mutationen im Ras-Gen ist das Ras-Protein kontinuierlich aktiviert, die Signaltransduktion ist gestört, und es kommt zu anhaltender Zellproliferation sowie zur Tumorentwicklung. Farnesyltransferase-Inhibitoren hemmen die Farnesyltransferase, sodass Ras-Proteine nicht farnesyliert und damit nicht so modifiziert werden können, dass sie an die Zellmembran binden und funktionell aktiv werden; daraus resultieren antitumorale Effekte. Farnesyltransferase-Inhibitoren stehen im Fokus der globalen Entwicklung antitumoraler Arzneimittel.