Furin

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Furin ist ein Enzym, das beim Menschen durch das FURIN-Gen kodiert wird. Bestimmte Proteine sind bei ihrer initialen Synthese inaktiv, und bestimmte Proteinabschnitte müssen entfernt werden, um sie zu aktivieren. Furin spaltet diese Abschnitte ab und aktiviert das Protein. Es wurde „Furin“ genannt, weil es in der upstream gelegenen Region des Onkogens FES lokalisiert ist. Das Gen wird FUR (upstream region of FES) genannt, daher wird das Protein als Furin bezeichnet. Furin wird auch PACE (paired alkaline amino acid lyase) genannt. Furin ist ein Mitglied der S8-Familie und eine Subtilisin-ähnliche Peptidase.

Abbildung 1. Proteinstruktur von Furin.

Einleitung

Das durch dieses Gen kodierte Protein ist ein Enzym, das zur Familie der Subtilisin-ähnlichen Proprotein-Konvertasen gehört. Mitglieder dieser Familie sind Proprotein-Konvertasen, die potenzielle Vorläuferproteine zu ihren biologisch aktiven Produkten prozessieren. Das kodierte Protein ist eine calciumabhängige Serin-Endoprotease, die das Vorläuferprotein effizient an seiner paarig basischen Aminosäure-Prozessierungsstelle spalten kann. Zu seinen Substraten zählen u. a.: Parathormon, der Vorläufer von Transforming Growth Factor β1, Serumalbumin, Prä-β-Sekretase, membrantypische Matrix-Metalloproteinase 1 (MT1-MMP), die β‑Untereinheit des Prä‑Nervenwachstumsfaktors sowie der von‑Willebrand‑Faktor. Furin-ähnliche Proprotein-Konvertasen sind an der Prozessierung von RGMc (auch als Bloodjuvelin bezeichnet) beteiligt, einem Gen, das mit einer schweren Eisenüberladungserkrankung (juvenile Hämochromatose) assoziiert ist. Sowohl die Arbeitsgruppen von Ganz als auch von Rotwein zeigten, dass eine furin-ähnliche Proprotein-Konvertase (PPC) für die Umwandlung von 50‑kDa‑HJV in ein 40‑kDa‑Protein mit einem am konservierten multiplen RNRR‑Motiv verkürzten COOH‑Ende verantwortlich ist. Dies weist auf einen potenziellen Mechanismus für die Bildung löslicher Formen von HJV/Hämojuvelin (s‑Hämojuvelin) im Blut von Nagern und Menschen hin. Furin ist eine der Proteasen, die für die Hydrolyse des HIV-Hüllpolyprotein-Vorläufers gp160 in gp120 und gp41 vor der Virusassemblierung verantwortlich sind. Es wird angenommen, dass dieses Gen eine Rolle bei der Tumorprogression spielt. Für dieses Gen wurde die Nutzung alternativer Polyadenylierungsstellen beschrieben.

Struktur

Furin ist eine Proprotein-Konvertase (PC), die im trans-Golgi-Netzwerk (TGN) lokalisiert ist und durch ein saures pH-Milieu aktiviert wird. Furin kann Vorläuferproteine mit spezifischen Motiven spalten, um reife Proteine mit biologischer Aktivität zu erzeugen. Befindet sich an der P2-Position die basische Aminosäure Lysin oder Arginin, kann die Spalteffizienz um etwa das 10‑Fache erhöht werden. Forschende wiesen nach, dass die S1/S2‑ und S2'‑Spaltstellen des Spike-Proteins des Bordet-Stamms des infektiösen Bronchitisvirus (IBV) durch Furin erkannt werden können; dies ist ein charakteristisches Merkmal von IBV‑Beaudette und anderen IBVs und geht mit einer hohen Infektiosität einher. Auf Grundlage der Eigenschaften der von Furin erkannten Substratsequenzerkennung wurden einige kurze Peptidinhibitoren entwickelt. Die unspezifischen und irreversiblen inhibitorischen Effekte auf alle Mitglieder der PC‑Serie begrenzen jedoch deren Anwendung. Bislang wurde kein niedermolekularer Furin-Inhibitor mit guter Wirksamkeit und hoher Spezifität identifiziert.

Funktionen

Furin ist im Golgi-Apparat angereichert und kann andere Proteine in reife/aktive Formen spalten. Furin spaltet Proteine C‑terminal der basischen Aminosäure-Zielsequenz (üblicherweise Arg‑X‑(Arg/Lys)‑Arg'). Neben der Prozessierung zellulärer Vorläuferproteine nutzen auch viele Pathogene Furin. So müssen beispielsweise Viren wie HIV, Influenza, Dengue sowie Filoviren wie Ebola- und Marburgvirus und das Hüllprotein (Spike-Protein) von SARS‑CoV‑2 durch Furin gespalten werden, um vollständig funktionell zu werden. Anthraxtoxin-ähnliche Proteasen, Pseudomonas-Exotoxin und Papillomaviren müssen bei ihrem erstmaligen Eintritt in die Wirtszelle eine Furin-vermittelte Prozessierung durchlaufen. Furin-Inhibitoren werden als therapeutische Wirkstoffe zur Behandlung von Anthrax-Infektionen in Betracht gezogen. Furin wird durch Cholesterin und die Präsentation des Substrats reguliert. Bei hohen Cholesterinspiegeln wird Furin in das GM1‑Lipid‑Raft transportiert. Bei niedrigen Cholesterinspiegeln verlagert sich Furin in ungeordnete Membranbereiche. Es wird spekuliert, dass dies zur Initiierung eines cholesterin- und altersabhängigen SARS‑CoV beiträgt.

Abbildung 2. Schematische Darstellung von Furin.