Furin

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Furin ist ein Enzym, das durch das FURIN-Gen beim Menschen kodiert wird. Bestimmte Proteine sind inaktiv, wenn sie zuerst synthetisiert werden, und bestimmte Teile müssen entfernt werden, um sie aktiv zu machen. Furin spaltet diese Teile und aktiviert das Protein. Es wurde Furin genannt, weil es sich im upstream-Bereich des Onkogens FES befindet. Das Gen wird FUR (upstream-Bereich von FES) genannt, daher wird das Protein Furin genannt. Furin wird auch PACE (paired alkaline amino acid lyase) genannt. Furin gehört zur S8-Familie und ist eine subtilisin-ähnliche Peptidase.

Abbildung 1. Proteinstruktur von Furin.

Einführungen

Das durch dieses Gen kodierte Protein ist ein Enzym, das zur Familie der subtilisin-ähnlichen Proprotein-Konvertasen gehört. Mitglieder dieser Familie sind Proprotein-Konvertasen, die potenzielle Vorläuferproteine in ihre biologisch aktiven Produkte umwandeln. Das kodierte Protein ist eine calciumabhängige Serin-Endoprotease, die das Vorläuferprotein effektiv an seiner gepaarten basischen Aminosäureverarbeitungsstelle spalten kann. Einige ihrer Substrate sind: Parathormon, Vorläufer des Transforming Growth Factor β1, Proteinalbumin, prä-β-Sekretase, Membran-Typ-1-Matrix-Metalloproteinase, β-Untereinheit des prä-neurotrophen Faktors und von Willebrand-Faktor. Furin-ähnliche Proprotein-Konvertasen sind an der Verarbeitung von RGMc (auch bekannt als Bloodjuvelin) beteiligt, einem Gen, das mit schwerer Eisenüberladungskrankheit (genannt juvenile Hämochromatose) in Verbindung steht. Sowohl die Gruppen von Ganz als auch von Rotwein haben gezeigt, dass die furin-ähnliche Proprotein-Konvertase (PPC) verantwortlich ist für die Umwandlung von 50 kDa HJV in 40 kDa Protein mit einem verkürzten COOH-Ende an der konservierten mehrfachen RNRR-Stelle. Dies deutet auf einen potenziellen Mechanismus für die Produktion von löslichen Formen von HJV/Hemojuvelin (s-Hemojuvelin) im Blut von Nagetieren und Menschen hin. Furin ist eines der Proteasen, die für die Hydrolyse des HIV-Hüllpolyprotein-Vorläufers gp160 in gp120 und gp41 vor der Virusassemblierung verantwortlich sind. Man nimmt an, dass dieses Gen eine Rolle bei der Tumorprogression spielt. Es wurde festgestellt, dass alternative Polyadenylierungsstellen für dieses Gen verwendet werden.

Struktur

Furin ist eine Proprotein-Konvertase (PC), die im trans-Golgi-Netzwerk (TGN) lokalisiert ist und durch eine saure pH-Umgebung aktiviert wird. Furin kann Vorläuferproteine mit spezifischen Motiven spalten, um reife Proteine mit biologischer Aktivität zu erzeugen. Wenn die P2-Position alkalisches Lysin oder Arginin ist, kann die Spalt-Effizienz um etwa das 10-fache erhöht werden. Die Forscher haben bewiesen, dass die Spaltstellen des Spike-Proteins S1/S2 und S2' des Bordet-Stamms des infektiösen Bronchitisvirus (IBVs) von Pektin erkannt werden können, was ein charakteristisches Merkmal von IBV-Beaudette und anderen IBVs ist und eine starke Infektionsfähigkeit aufweist. Entsprechend den Eigenschaften der Erkennungssequenz von Furins Substrat wurden einige kurze Peptid-Inhibitoren entwickelt. Allerdings begrenzen die unspezifischen und irreversiblen hemmenden Wirkungen auf alle Mitglieder der PC-Serie ihre Anwendungen. Bisher wurde kein kleiner Molekülinhibitor von Furin mit guter Wirkung und hoher Spezifität gefunden.

Funktionen

Furin ist im Golgi-Apparat angereichert und kann andere Proteine in reife/aktive Formen spalten. Furin spaltet Proteine stromabwärts der basischen Aminosäure-Zielsequenz (gewöhnlich Arg-X-(Arg / Lys)-Arg'). Neben der Verarbeitung von Zellvorläuferproteinen nutzen viele Krankheitserreger ebenfalls Furin. Zum Beispiel müssen Viren, HIV, Influenza, Dengue-Fieber, mehrere lineare Viren wie das Ebola-Virus und das Marburg-Virus sowie das Hüllprotein des synaptischen Proteins von SARS-CoV-2 von Furin oder Furin gespalten werden, um vollständig funktional zu werden. Anthrax-Toxin-ähnliche Proteasen, Pseudomonas Exotoxin und Papillomavirus müssen bei ihrem ersten Eintritt in die Wirtszelle eine Furin-Behandlung durchlaufen. Furin-Inhibitoren werden als therapeutische Mittel zur Behandlung von Anthrax-Infektionen in Betracht gezogen. Furin wird durch Cholesterin und Substratpräsentation reguliert. Wenn Cholesterin hoch ist, wird Furin zu dem GM1-Lipidraft transportiert. Wenn die Cholesterinwerte niedrig sind, fließt Furin in den ungeordneten Bereich. Es wird spekuliert, dass dies zur Initiierung von cholesterin- und altersabhängigem SARS-CoV beiträgt.

Abbildung 2. Schematische Darstellung von Furin.