GGTase

Verwandte Lektüre

Einführung

Die Mutationsfrequenz von Ras in menschlichem Krebs ist höher als bei jedem anderen Onkogen. Daher war dieses Gen immer der Fokus der Forschung von Krebsbiologen zu Anti-Krebs-Medikamenten. Im Jahr 1989 zeigten mehrere Forschungsgruppen, dass Ras-Proteine posttranslational durch 15-kohlenstoffhaltiges Farnesyl-Lipid modifiziert werden, und später wurde bewiesen, dass dieses Lipid eine sehr wichtige Rolle bei der Membranassoziation und Transformation spielt. Innerhalb eines Jahres wurde Farnesyltransferase (FTase) im Labor gereinigt und charakterisiert. Später entdeckte dieselbe Gruppe eine zweite Prenyltransferase, Geranylgeranyltransferase Typ I (GGTase-I). Als FTase blockiert wurde, wurde später gezeigt, dass GGTase-I Ras modifiziert. Hamilton und Sebti waren Pioniere in der Entwicklung des GGTase-I-Inhibitors (GGTI).

Prenyltransferasen als Arzneimittelziele

Ras ist ein Mitglied einer Klasse von Proteinen, die mit der CAAX-Sequenz enden. Diese Proteine unterliegen einer Reihe von posttranslationalen Modifikationen wie Polyprenylierung, Proteolyse und Carboxylmethylierung. Der erste geschwindigkeitsbestimmende Schritt in der CAAX-Verarbeitung wird von einer der beiden Prenyltransferasen katalysiert. FTase und GGTase-I sind zytoplasmatische Heterodimere, sie haben eine gemeinsame α-Untereinheit, aber die β-Untereinheit ist unterschiedlich. Da das Ras-Protein ein Substrat von FTase ist und die Hemmung von FTase alle nachfolgenden Modifikationen hemmen kann, ist dieses Enzym ein offensichtliches anfängliches Ziel für die Arzneimittelentwicklung geworden. In den letzten 15 Jahren haben viele Pharmaunternehmen Forschungen zu FTase durchgeführt und viele FTase-Inhibitoren (FTI) entwickelt, von denen einige die Phase-III-Klinische Studien erreicht haben. Obwohl eine Vielzahl von regulatorischen Proteinen, einschließlich Elemente des visuellen Signaltransduktionswegs, Substrate von FTase sind, wird FTI sehr gut toleriert. Leider ist die Wirksamkeit dieser Medikamente bei Tumoren enttäuschend.

Die alternative Prenylierung von Ras ist nur eine der treibenden Kräfte für die Entwicklung von GGTI. GGTI, die auf diese Substrate abzielen, wurden jetzt entwickelt. Bei alleiniger Anwendung haben GGTase-I-selektive Inhibitoren gezeigt, dass sie die Transformation in vitro und das Tumorwachstum in vivo beeinträchtigen. Im Gegensatz zu FTI kann GGTI eine Zellzyklusarrest in G1 und Apoptose verursachen. Interessanterweise ist die zuvor vorhergesagte schwere Toxizität von GGTI weit weniger signifikant als angenommen. Es ist jedoch unklar, was die Antitumorziele von GGTIs sind, und es ist klar, dass bessere präklinische Modelle benötigt werden, um die Folgen der Hemmung von GGTase-I in vivo zu bewerten.

Abbildung 1. Prenylierung von CAAX-Proteinen (Philips. M.R.; Cox, A.D. 2007)

GGTase-I-Mangel verbessert K-Ras-getriebene Tumoren

Die Etablierung eines genetischen Modells des GGTase-I-Mangels wird helfen, das Potenzial von GGTase-I als Ziel für Anti-Krebs-Medikamente weiterzuentwickeln. Sjogren und seine Kollegen erzeugten ein bedingtes Knockout-Allel (Pggt1b) für die β-Untereinheit von GGTase-I, bei dem Exon 7, das für die Enzymaktivität entscheidend ist, von loxP-Stellen flankiert ist. Wie schränkt der GGTase-I-Mangel die Onkogenität von K-Ras im von Sjogren et al. berichteten Modell ein? Die einfachste Erklärung ist der Funktionsverlust eines oder mehrerer CAAX-Proteine. Diese Proteine benötigen Geranylgeranyl, um aktiv zu sein, und sind erforderlich für die vollständige Expression der K-Ras-vermittelten Onkogenese.

Die von Sjogren et al. berichteten Ergebnisse validierten weiter die Idee, GGTase-I für die Entdeckung von Anti-Krebs-Medikamenten zu zielen. Aber diese Forschung hinterließ uns auch viele unbeantwortete Fragen. Ist der Antitumoreffekt des GGTase-I-Mangels spezifisch für Ras-abhängige Tumoren? Ist die Fähigkeit, die Proliferation von GGTase-I-defizienten Zellen mit wenigen farnesylisierten Substraten zu retten, entgegen der bisherigen Erwartungen, dass viele GGTase-I-Substrate im Rahmen des GGTase-I-Mangels alternativ von FTase prenylisiert werden können? Welche geranylierten Proteine sind erforderlich, um die K-Ras-Tumorigenese in diesem Modell zu maximieren?

Die wichtigste Frage ist, ob die in diesem neuen K-Ras-getriebenen Lungenkrebsmodell berichteten Ergebnisse auf den menschlichen Krebs übertragbar sind. Selbst wenn das im ersten Bericht vorgeschlagene Modell keinen Einblick in den menschlichen Krebs bietet, kann das Pggt1b fl/fl Maus einfach durch Zucht mit anderen Krebsmausmodellen in Stämmen, die Cre in einem gewebespezifischen Muster exprimieren, verwendet werden. Auf diese Weise könnten Pggt1b fl/fl Mäuse ein wertvolles Werkzeug zur Bewertung der Rolle von GGTase-I in der Onkogenese sein.