GSK-3β

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Einführungen

GSK-3β ist eine evolutionär sehr konservierte Serin/Threonin-Kinase. Sie ist ubiquitär in eukaryotischen Zellen von Säugetieren vorhanden und reguliert neben der Aktivität der Glykogensynthase (GS), die zuerst identifiziert wurde, auch zahlreiche Signalstrukturproteine und Transkriptionsfaktoren, um die Zell-Differenzierung, Proliferation, Überleben und Apoptose zu regulieren. Ihre Auswahl als therapeutisches Ziel hat zunehmend Aufmerksamkeit von Forschern in der Untersuchung verschiedener schwerwiegender Krankheiten wie Krebs, neurodegenerative Erkrankungen und neuropsychiatrische Störungen erhalten.

Abbildung 1. Struktur von GSK-3β.

Biologische Eigenschaften von GSK-3β

GSK-3 wurde zuerst aus fraktionierten Extrakten von Skelettmuskeln von Kaninchen isoliert, und es gibt zwei Hauptisoformen, GSK-3α und GSK-3β, die 98% Homologie im katalytischen Bereich aufweisen und sich leicht in den N- und C-Termini unterscheiden. GSK-3β ist ein Schlüsselenzym, das am hepatischen Glukosestoffwechsel beteiligt ist, das seine Aktivität durch Phosphorylierung von GS hemmt, die hepatische Glukosesynthese verringert und die Blutzuckerkonzentration in vivo erhöht, und wird durch Insulin im Insulin-Signalweg kontrolliert, um am hepatischen Glukoseanabolismus teilzunehmen. Gleichzeitig reguliert GSK-3β auch das Verhältnis von Bax/HKII, indem es die Konzentration von Glukose im Blut beeinflusst, was wiederum die Mitochondrienpermeabilität und die Freisetzung von Cytochrom C beeinflusst und an der Regulierung der Apoptose beteiligt ist.

Hemmung von GSK3

Die Phosphorylierung eines Serins am Aminoterminus von GSK3 (Ser9 von GSK-3Β oder Ser21 von GSK3a) hemmt signifikant seine Aktivität. Kinasen mehrerer Signalwege wie Akt, Proteinkinase A (PKA), Proteinkinase C (PKC) und P90R s k können diese Stelle phosphorylieren. Es gibt auch andere Substanzen, die diese Stelle hemmen.

Aktivierung von GSK3

Im Gegensatz zu der aktivitätshemmenden Wirkung der Phosphorylierung der Serinstelle fördert die Phosphorylierung der Tyrosinstellen von GSK3 (Tyr216 von GSK3β, Tyr279 von GSK3α) seine Aktivität. Die meisten Substrate von GSK3 müssen zuerst an einer Serin- oder Threoninstelle von anderen Proteinkinasen phosphoryliert werden. Diese phosphorylierte Serin- oder Threonin-Rest, genannt das initiierende Phosphat, befindet sich vier Reste vom GSK3-Phosphorylierungsort am Carboxyterminus des Substratproteins entfernt und bindet an GSK3, um es zu aktivieren.

Funktionen von GSK-3β

GSK-3β ist an der Regulierung des Glukosestoffwechsels, der Zell-Signalübertragung, der Zellproliferation, des Wachstums, der Migration, der Differenzierung, des Zellzyklus, der embryonalen Entwicklung, der Apoptose, der Insulinantwort und verschiedener Transkriptionsfaktoren beteiligt, um das Organwachstum und den -tod zu regulieren. GSK-3β spielt eine Rolle bei vielen Krankheiten wie Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Entzündungen, Krebs usw. GSK-3β hat eine duale Rolle in der Regulierung. Zum Beispiel hemmt GSK-3Β das durch Androgenrezeptoren stimulierte Zellwachstum bei Prostatakrebs und verhält sich somit als Tumorsuppressor. Im Gegensatz dazu ist GSK-3β hoch para-exprimiert bei Dickdarmkrebs, und GSK-3β spielt eine fördernde Rolle im Überleben von pankreatischen Krebszellen, die durch NF-kB reguliert werden.

GSK-3β-Antikörper

GSK-3β-Antikörper wurden systematisch mit GSK-3β bei Kaninchen immunisiert, dann wurden Kaninchen-GSK-3β-sensibilisierte B-Zellen isoliert und dann mit Knochenmarkstumorzellen gekreuzt, um schließlich eine GSK-3β-Antikörper-Hybridzelllinie zu erzeugen, die sowohl einen einzelnen GSK-3β-Antikörper produziert als auch unbegrenzt proliferieren kann. Glykogensynthase-Kinase 3, auch bekannt als GSK3B, ist ein Enzym, das beim Menschen durch das Gen kodiert wird, das GSK-3β kodiert. Bei Mäusen wird das Enzym durch das GSK-3β-Gen kodiert. Abnormale Regulation und Expression von GSK3β sind mit einer erhöhten Anfälligkeit für bipolare affektive Störungen verbunden. Glykogensynthase-Kinase-3 (GSK-3) ist eine prolin-gelenkte Serin-Threonin-Kinase, die ursprünglich als phosphorylierendes und inaktivierendes Mittel der Glykogensynthase identifiziert wurde.