GSK-3β

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Einleitung

GSK-3β ist eine evolutionär hochkonservierte Serin/Threonin-Kinase. Sie ist in eukaryotischen Säugerzellen ubiquitär exprimiert und wirkt – neben der ursprünglich identifizierten Regulation der Glykogensynthase-(GS)-Aktivität – auf zahlreiche Signalweg- und Strukturproteine sowie Transkriptionsfaktoren, um Zelldifferenzierung, Proliferation, Überleben und Apoptose zu steuern. Die Auswahl von GSK-3β als therapeutisches Target hat in der Forschung zu verschiedenen schwerwiegenden Erkrankungen, darunter Krebs, neurodegenerative Erkrankungen und neuropsychiatrische Störungen, zunehmend an Bedeutung gewonnen.

Abbildung 1. Struktur von GSK-3β.

Biologische Eigenschaften von GSK-3β

GSK-3 wurde erstmals aus fraktionierten Extrakten von Kaninchen-Skelettmuskel isoliert. Es existieren zwei Hauptisoformen, GSK-3α und GSK-3β, die im katalytischen Bereich eine 98%ige Homologie aufweisen und sich geringfügig an den N- und C-Termini unterscheiden. GSK-3β ist ein Schlüsselenzym des hepatischen Glukosestoffwechsels: Durch Phosphorylierung der GS hemmt es deren Aktivität, reduziert die hepatische Glukosesynthese und erhöht in vivo die Blutglukosekonzentration; im Insulin-Signalweg wird es durch Insulin reguliert und ist an der hepatischen Glukoseanabolie beteiligt. Darüber hinaus reguliert GSK-3β durch Beeinflussung der Blutglukosekonzentration das Verhältnis von Bax/HKII, was wiederum die mitochondriale Permeabilität und die Freisetzung von Cytochrom C beeinflusst und an der Regulation der Apoptose beteiligt ist.

Hemmung von GSK3

Die Phosphorylierung eines Serins am Aminoterminus von GSK3 (Ser9 von GSK-3β bzw. Ser21 von GSK3α) hemmt dessen Aktivität signifikant. Kinasen aus mehreren Signalwegen, darunter Akt, Proteinkinase A (PKA), Proteinkinase C (PKC) und p90RSK, können diese Stelle phosphorylieren. Darüber hinaus existieren weitere Faktoren, die diese Stelle inhibieren.

Aktivierung von GSK3

Im Gegensatz zur aktivitätshemmenden Wirkung der Serin-Phosphorylierung fördert die Phosphorylierung von Tyrosinresten von GSK3 (Tyr216 von GSK3β, Tyr279 von GSK3α) dessen Aktivität. Die meisten Substrate von GSK3 müssen zunächst durch andere Proteinkinasen an einer Serin- oder Threoninstelle phosphoryliert werden. Dieser phosphorylierte Serin- oder Threoninrest, als „initiierendes Phosphat“ bezeichnet, befindet sich vier Aminosäurereste C-terminal der GSK3-Phosphorylierungsstelle im Substratprotein und bindet an GSK3, wodurch dessen Funktion ermöglicht wird.

Funktionen von GSK-3β

GSK-3β ist an der Regulation des Glukosestoffwechsels, der zellulären Signalübertragung, der Zellproliferation, des Wachstums, der Migration, der Differenzierung, des Zellzyklus, der Embryonalentwicklung, der Apoptose, der Insulinantwort sowie zahlreicher Transkriptionsfaktoren beteiligt und steuert damit Organwachstum und Zelltod. GSK-3β spielt eine Rolle bei vielen Erkrankungen wie Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Entzündung und Krebs. Die Regulation von GSK-3β ist komplex und kann eine duale Wirkung entfalten. So hemmt GSK-3β beispielsweise das durch den Androgenrezeptor stimulierte Zellwachstum beim Prostatakarzinom und wirkt damit als Tumorsuppressor. Demgegenüber ist GSK-3β beim Kolonkarzinom stark überexprimiert, und GSK-3β fördert das durch NF-κB regulierte Überleben von Pankreaskarzinomzellen.

GSK-3β-Antikörper

GSK-3β-Antikörper wurden durch systemische Immunisierung von Kaninchen mit GSK-3β erzeugt; anschließend wurden GSK-3β-sensibilisierte B-Zellen aus Kaninchen selektiert und mit Myelomzellen fusioniert, um schließlich eine GSK-3β-Antikörper-Hybridomzelllinie zu generieren, die einen einzelnen GSK-3β-Antikörper produziert und sich unbegrenzt proliferieren kann. Glykogensynthase-Kinase 3, auch als GSK3B bezeichnet, ist ein Enzym, das beim Menschen durch das GSK-3β-kodierende Gen codiert wird. Bei der Maus wird das Enzym durch das GSK-3β-Gen codiert. Eine aberrante Regulation und Expression von GSK3β ist mit einer erhöhten Anfälligkeit für bipolare affektive Störungen assoziiert. Die Glykogensynthase-Kinase-3 (GSK-3) ist eine prolin-gerichtete Serin/Threonin-Kinase, die ursprünglich als phosphorylierender und inaktivierender Faktor der Glykogensynthase identifiziert wurde.