HDC

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Einführung

Allergische Reaktionen treten schnell auf und können in schweren Fällen lebensbedrohlich sein. Die klinischen Manifestationen umfassen Symptome, die die Haut, den Magen-Darm-Trakt, das Atmungssystem und das Herz-Kreislauf-System betreffen.  Allergien können durch Allergien gegen eine Vielzahl von Substanzen verursacht werden, einschließlich Nahrungsmitteln, Insektengift, Medikamenten und mehr. In entwickelten Ländern ist die Inzidenz von durch Lebensmittel induzierter Anaphylaxie stark gestiegen. Allein in den Vereinigten Staaten wird geschätzt, dass die Kosten für die Behandlung von Nahrungsmittelallergien jährlich etwa 25 Milliarden Dollar betragen.

Histamin spielt eine wesentliche Rolle bei der IgE-vermittelten Anaphylaxie. Histamin wurde erstmals 1910 aus Mutterkornpilzen isoliert und 1927 aus menschlichem Gewebe gereinigt. Histamin hat pleiotrope Effekte auf die Haut sowie auf das Herz-Kreislauf-, Atmungs-, Verdauungs-, zentrale Nervensystem und Immunsystem. Es ist ein Vasodilatator, der die Durchlässigkeit der Blutgefäße erheblich erhöht, wodurch Leukozyten in das Gewebe eindringen können, um entzündliche Reaktionen zu fördern. Relativ große Mengen Histamin verursachen einen schnellen Rückgang der Körpertemperatur aufgrund eines massiven Plasmaaustritts in den extravaskulären Raum. Die schnelle Freisetzung großer Mengen Histamin verursacht Anaphylaxie.  Histamin gehört zur Familie der biogenen Amine, zu denen Neurotransmitter wie Serotonin und Dopamin sowie Hormone wie Epinephrin gehören. Histamin ist ein Monoamin, das aus der Aminosäure Histidin durch Histidindecarboxylase (HDC) synthetisiert wird, dem Enzym, das für die Entfernung der Carboxylgruppe von Histidin verantwortlich ist.

Abbildung 1. Histamin-Synthese (Huang, H.; et al. 2018)

HDC und Histamin-Synthese bei Säugetieren

Nachdem mehrere Gruppen das Säugetier-HDC-Protein aus der Leber von Fetalrat und Maus-Mastzelltumor P-815-Zellen gereinigt hatten, wurde ein cDNA, das das Protein kodiert, anschließend kloniert. Das Hdc -Gen kodiert das HDC-Protein, das eine Molekularmasse von 74 kDa hat und ein Proenzym mit geringer enzymatischer Aktivität ist. Wenn die Stelle nahe dem C-Terminus des Proenzyms gespalten wird, vermutlich durch Caspase-9, entstehen eine 53 kDa N-terminale und eine 20 kDa C-terminale Untereinheit, die eine hemmende Aktivität haben soll. Die 53 kDa N-terminale Untereinheit bildet ein Homodimer und ist ein aktives Decarboxylase. HDC ist das primäre Enzym, das die Histamin-Synthese katalysiert, und Mäuse, die im Hdc -Gen defizient sind, können kein Histamin synthetisieren und haben reduzierte oder fehlende IgE-vermittelte anaphylaktische Reaktionen. Mehrere potente HDC-Inhibitoren wurden identifiziert, wie der Histidin-Derivat α-Fluormethylhistidin, Histidin-Methylester und Pirodoxal-Histidin-Methylester. Diese HDC-Inhibitoren wurden jedoch nicht weiter in klinischen Anwendungen verwendet. 

HDC-Genexpression und Histamin-Synthese in Basophilen und Mastzellen

Die Hdc-Genexpression und die Histamin-Synthese werden durch viele Faktoren positiv und negativ reguliert. Die durch die Aktivierung von Mastzellen induzierten Erhöhungen der Hdc-mRNA-Expression und der Histamin-Synthese werden durch Phorbol 12-Myristat 13-Acetat vermittelt. Mit der Reifung der Mastzellen nehmen auch die Hdc-mRNA-Expression und die Histamin-Synthese zu. Aus dem Knochenmark stammende Mastzellen (BMMCs) erscheinen unreif, da sie relativ wenig Histamin enthalten und relativ niedrige Mengen von FcεRI exprimieren. Wenn diese unreifen Mastzellen in die Bauchhöhle übertragen werden, entwickeln sie sich in reife Mastzellen mit höheren Mengen an Histamin in vivo.

Studien haben gezeigt, dass die Hdc-Genexpression in BMMCs nach der Behandlung mit Chlorotoxin stark hochreguliert wird, aber der Mechanismus, durch den Chlorotoxin die Hdc-Gen-Transkription erhöht, muss noch bestimmt werden. Es ist denkbar, dass Chlorotoxin Mastzellen aktiviert, indem es an ein saures Glycosphingolipid, Gangliosid G, bindet, das nachgewiesenermaßen auf der Oberfläche von Mastzellen exprimiert wird. Durch Chlorotoxin ausgelöste Signale aktivieren Transkriptionsfaktoren, die direkt die Hdc-Gen-Transkription fördern.

Konsistent mit der Vorstellung, dass Faktoren, die die Reifung von Mastzellen fördern, auch die Histamin-Synthese erhöhen, erhöhen Zytokine, die die Reifung von Basophilen und Mastzellen fördern (z. B. IL-3, IL-18, IL-33, GM-CSF und SCF), auch die HDC-Aktivität. Es ist unklar, durch welchen Mechanismus diese Zytokine die Hdc-Gen-Transkription regulieren. Andere Substanzen, einschließlich Chemokine, Neuropeptid Substanz P und IL-1α, wurden ebenfalls berichtet, dass sie die Hdc-mRNA und die Histamin-Synthese induzieren.

Abbildung 2. Genomische Strukturen des menschlichen und Maus-Histidindecarboxylase (HDC) Gens. Rote Balken zeigen die von uns beschriebenen Enhancer an (Huang, H.; et al. 2018)