HDC

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Einleitung

Allergische Reaktionen setzen rasch ein und können in schweren Fällen lebensbedrohlich sein. Zu den klinischen Manifestationen zählen Symptome der Haut, des Gastrointestinaltrakts, des Respirationstrakts sowie des kardiovaskulären Systems. Allergien können durch eine Vielzahl von Substanzen ausgelöst werden, darunter Nahrungsmittel, Insektengifte, Arzneimittel und weitere. In Industrieländern ist die Inzidenz nahrungsmittelinduzierter Anaphylaxien stark angestiegen. Allein in den Vereinigten Staaten werden die Kosten für die Behandlung von Nahrungsmittelallergien auf etwa 25 Milliarden US-Dollar pro Jahr geschätzt.

Histamin spielt eine wesentliche Rolle bei IgE-vermittelten Anaphylaxien. Histamin wurde 1910 erstmals aus Mutterkornpilzen isoliert und 1927 aus humanem Gewebe gereinigt. Histamin entfaltet pleiotrope Wirkungen auf die Haut sowie auf das kardiovaskuläre, respiratorische, digestive, zentrale Nervensystem und das Immunsystem. Es wirkt als Vasodilatator und erhöht die Gefäßpermeabilität erheblich, wodurch Leukozyten in Gewebe einwandern können und inflammatorische Reaktionen gefördert werden. Relativ große Histaminmengen verursachen aufgrund eines massiven Austritts von Plasma in den extravasalen Raum einen raschen Abfall der Körpertemperatur. Die schnelle Freisetzung großer Histaminmengen führt zur Anaphylaxie. Histamin gehört zur Familie der biogenen Amine, zu der auch Neurotransmitter wie Serotonin und Dopamin sowie Hormone wie Epinephrin zählen. Histamin ist ein Monoamin, das aus der Aminosäure Histidin durch die Histidindecarboxylase (HDC) synthetisiert wird, dem Enzym, das für die Abspaltung der Carboxylgruppe von Histidin verantwortlich ist.

Abbildung 1. Histaminsynthese (Huang, H.; et al. 2018)

HDC und Histaminsynthese bei Säugetieren

Nachdem mehrere Arbeitsgruppen das HDC-Protein von Säugetieren aus fetaler Rattenleber sowie aus Maus-Mastozytomzellen (P-815) gereinigt hatten, wurde anschließend eine cDNA, die dieses Protein kodiert, kloniert. Das Hdc-Gen kodiert das HDC-Protein mit einer Molekülmasse von 74 kDa, das als Proenzym nur eine geringe enzymatische Aktivität aufweist. Wird die Stelle nahe dem C-Terminus des Proenzyms gespalten, vermutlich durch Caspase-9, entstehen eine 53-kDa-N-terminale und eine 20-kDa-C-terminale Untereinheit, wobei der C-terminale Anteil als inhibitorisch wirksam angesehen wird. Die 53-kDa-N-terminale Untereinheit bildet ein Homodimer und ist eine aktive Decarboxylase. HDC ist das primäre Enzym, das die Histaminsynthese katalysiert, und Mäuse mit Defizienz des Hdc-Gens können kein Histamin synthetisieren und zeigen reduzierte oder fehlende IgE-vermittelte anaphylaktische Reaktionen. Mehrere potente HDC-Inhibitoren wurden identifiziert, darunter das Histidinderivat α-Fluormethylhistidin, Histidinmethylester und Pyridoxal-Histidinmethylester. Diese HDC-Inhibitoren wurden jedoch nicht weiter in klinischen Anwendungen eingesetzt. 

HDC-Genexpression und Histaminsynthese in Basophilen und Mastzellen

Die Hdc-Genexpression und die Histaminsynthese werden durch zahlreiche Faktoren positiv und negativ reguliert. Aktivierungsinduzierte Anstiege der Hdc-mRNA-Expression und der Histaminsynthese in Mastzellen werden durch Phorbol-12-myristat-13-acetat vermittelt. Mit der Reifung von Mastzellen nehmen auch die Hdc-mRNA-Expression und die Histaminsynthese zu. Aus dem Knochenmark abgeleitete Mastzellen (bone marrow-derived mast cells, BMMCs) erscheinen unreif, da sie relativ wenig Histamin enthalten und vergleichsweise niedrige FcεRI-Expressionsniveaus aufweisen. Werden diese unreifen Mastzellen in die Peritonealhöhle transferiert, entwickeln sie sich in vivo zu reifen Mastzellen mit höheren Histaminmengen.

Studien haben gezeigt, dass die Hdc-Genexpression in BMMCs nach Behandlung mit Chlorotoxin stark hochreguliert wird; der Mechanismus, über den Chlorotoxin die Transkription des Hdc-Gens verstärkt, ist jedoch noch zu klären. Es ist denkbar, dass Chlorotoxin Mastzellen durch Bindung an ein saures Glycosphingolipid, das Gangliosid G, aktiviert, dessen Expression auf der Mastzelloberfläche nachgewiesen wurde. Durch Chlorotoxin ausgelöste Signale aktivieren Transkriptionsfaktoren, die die Transkription des Hdc-Gens direkt fördern.

In Übereinstimmung mit der Annahme, dass Faktoren, die die Mastzellreifung fördern, auch die Histaminsynthese verstärken, erhöhen Zytokine, die die Reifung von Basophilen und Mastzellen fördern (z. B. IL-3, IL-18, IL-33, GM-CSF und SCF), ebenfalls die HDC-Aktivität. Über welchen Mechanismus diese Zytokine die Transkription des Hdc-Gens regulieren, ist unklar. Weitere Substanzen, darunter Chemokine, das Neuropeptid Substanz P und IL-1α, wurden ebenfalls als Induktoren von Hdc-mRNA und Histaminsynthese beschrieben.

Abbildung 2. Genomische Strukturen des humanen und murinen Histidindecarboxylase-(HDC)-Gens. Rote Balken kennzeichnen die von uns beschriebenen Enhancer (Huang, H.; et al. 2018)