Hexosaminidase

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Einleitung

Hexosaminidase ist ein Enzym, das an der Hydrolyse terminaler N‑Acetyl‑D‑Hexosamin‑Reste in N‑Acetyl‑β‑D‑Hexosaminiden beteiligt ist. Erhöhte Hexosaminidase-Spiegel in Blut und Urin wurden als Biomarker für einen Rückfall im Rahmen der Behandlung der Alkoholabhängigkeit vorgeschlagen. Die genetisch bedingte Unfähigkeit, eine funktionelle Hexosaminidase zu bilden, ist ursächlich für die Lipidspeicherkrankheiten Tay‑Sachs‑Krankheit und Sandhoff‑Krankheit.

HEXA

Hexosaminidase A, auch als HEXA bezeichnet, ist ein Enzym, das beim Menschen durch das HEXA‑Gen kodiert wird, das auf einem Chromosom lokalisiert ist. HEXA und der Kofaktor G_M2-Aktivatorprotein katalysieren den Abbau von G_M2-Gangliosiden und anderen Molekülen, die terminale N‑Acetylhexosamine enthalten. HEXA ist ein Heterodimer, bestehend aus einer α‑Untereinheit (dem Protein) und einer β‑Untereinheit. Polypeptide der α‑Untereinheit werden durch das HEXA‑Gen kodiert, während Polypeptide der β‑Untereinheit durch das HEXB‑Gen kodiert werden.

Funktion

Obwohl sowohl die Alpha- als auch die Beta-Untereinheit der Hexosaminidase A GalNAc‑Reste spalten können, ist ausschließlich die Alpha-Untereinheit in der Lage, G_M2-Ganglioside zu hydrolysieren. Die Alpha-Untereinheit enthält einen Schlüsselrest, Arg‑424, der für die Bindung des N‑Acetylneuraminsäurerests der G_M2-Ganglioside essenziell ist. Die Alpha-Untereinheit kann G_M2-Ganglioside hydrolysieren, da sie eine Schleifenstruktur enthält, die aus den Aminosäuren Gly‑280, Ser‑281, Glu‑282 und Pro‑283 besteht. Diese Schleife fehlt in der Beta-Untereinheit; in der Alpha-Untereinheit stellt sie jedoch eine ideale Struktur für die Bindung des G_M2-Aktivatorproteins (G_M2AP) dar. Das Zusammenspiel von Arg‑424 und den Aminosäuren, die die Schleifenbildung bewirken, ermöglicht es der Alpha-Untereinheit, G_M2-Ganglioside durch Abspaltung des N‑Acetylgalactosamin-(GalNAc-)Rests von G_M2-Gangliosiden zu G_M3-Gangliosiden zu hydrolysieren.

Mechanismus

Der Michaelis-Komplex, bestehend aus einem Glutamatrest, einem GalNAc‑Rest am G_M2-Gangliosid und einem Aspartatrest, führt zur Bildung eines Oxazolin-Ion-Zwischenprodukts. Ein Glutamatrest (Alpha Glu‑323/Beta Glu‑355) fungiert als Säure, indem er sein Proton an das glykosidische Sauerstoffatom des GalNAc‑Rests abgibt. Ein Aspartatrest (Alpha Asp‑322/Beta Asp‑354) positioniert die C2‑Acetamidogruppe so, dass sie von einem Nukleophil (dem N‑Acetamido‑Sauerstoffatom am Substrat‑Kohlenstoff 1) angegriffen werden kann. Der Aspartatrest stabilisiert die positive Ladung am Stickstoffatom des Oxazolinium‑Ion‑Zwischenprodukts. Glutamat wirkt als Base und deprotoniert Wasser, was zur Bildung von Produktkomplexen und G_M3-Gangliosiden führt.

Genmutationen

Es sind zahlreiche Mutationen bekannt, die zu einem Mangel an Aminohexosidase A führen, darunter Gendeletionen, Nonsense‑Mutationen und Missense‑Mutationen. Die Tay‑Sachs‑Krankheit tritt auf, wenn Aminohexosidase A ihre Funktion verliert. Patientinnen und Patienten mit Tay‑Sachs‑Krankheit sind nicht in der Lage, GalNAc‑Reste von G_M2-Gangliosiden zu entfernen; infolgedessen lagern sich im Gehirn 100‑ bis 1.000‑fach höhere Mengen an G_M2-Gangliosiden an als bei gesunden Personen. Allein für infantile Fälle der Tay‑Sachs‑Krankheit wurden mehr als 100 unterschiedliche Mutationen identifiziert; sie treten bei über 80 % der Tay‑Sachs‑Patientinnen und -Patienten auf und werden durch eine Addition von vier Basenpaaren (TATC) in Exon 11 des Hex‑A‑Gens verursacht. Diese Insertion führt zu einem vorzeitigen Terminationscodon und damit zu einem Hex‑A‑Mangel. Kinder mit Tay‑Sachs versterben in der Regel zwischen dem 2. und 6. Lebensjahr infolge von Aspiration und Pneumonie. Tay‑Sachs verursacht eine Degeneration des Gehirns und Erblindung. Zudem treten schlaffe Lähmungen der Extremitäten und Krampfanfälle auf.