Hexosaminidase

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Einführungen

Hexosaminidase ist ein Enzym, das an der Hydrolyse von terminalen N-Acetyl-D-Hexosamin-Resten in N-Acetyl-β-D-Hexosaminiden beteiligt ist. Erhöhte Werte von Hexosaminidase im Blut und Urin wurden als Biomarker für Rückfälle bei der Behandlung von Alkoholismus vorgeschlagen. Die genetische Unfähigkeit, funktionelle Hexosaminidase zu bilden, ist verantwortlich für die Lipidspeicherkrankheiten Tay-Sachs-Krankheit und Sandhoff-Krankheit.

HEXA

Hexosaminidase A, auch bekannt als HEXA, ist ein Enzym, das beim Menschen durch das HEXA-Gen kodiert wird, das sich auf dem Chromosom befindet. HEXA und das Kofaktor G_M2 Aktivatorprotein katalysieren den Abbau von G_M2 Gangliosiden und anderen Molekülen, die terminale N-Acetylhexosamine enthalten. HEXA ist ein Heterodimer, das aus einer α-Untereinheit (dem Protein) und einer β-Untereinheit besteht. α-Untereinheit-Polypeptide werden durch das HEXA-Gen kodiert, während β-Untereinheit-Polypeptide durch das HEXB-Gen kodiert werden.

Funktion

Obwohl die Alpha- und Beta-Untereinheiten der Hexosaminidase A beide GalNAc-Reste spalten können, ist nur die Alpha-Untereinheit in der Lage, G_M2 Ganglioside zu hydrolysieren. Die Alpha-Untereinheit enthält ein Schlüsselsubstrat, Arg-424, das für die Bindung des N-Acetyl-Neuraminsäurerestes von G_M2 Gangliosiden entscheidend ist. Die Alpha-Untereinheit kann G_M2 Ganglioside hydrolysieren, da sie eine Schleifenstruktur enthält, die aus den Aminosäuren Gly-280, Ser-281, Glu-282 und Pro-283 besteht. Die Schleife fehlt in der Beta-Untereinheit, dient jedoch als ideale Struktur für die Bindung des G_M2 Aktivatorproteins (G_M2AP) in der Alpha-Untereinheit. Eine Kombination aus Arg-424 und den Aminosäuren, die die Bildung der Schleife verursachen, ermöglicht es der Alpha-Untereinheit, G_M2 Ganglioside in G_M3 Ganglioside zu hydrolysieren, indem sie den N-Acetylgalactosamin (GalNAc) Rest von G_M2 Gangliosiden entfernt.

Mechanismus

Der Michaelis-Komplex, der aus einem Glutamatrest, einem GalNAc-Rest auf dem G_M2 Gangliosid und einem Aspartatrest besteht, führt zur Bildung eines Oxazoline-Ion-Intermediats. Ein Glutamatrest (alpha Glu-323/beta Glu-355) fungiert als Säure, indem er sein Wasserstoffatom an das glykosidische Sauerstoffatom des GalNAc-Restes abgibt. Ein Aspartatrest (alpha Asp-322/beta Asp-354) positioniert die C2-Acetamidgruppe so, dass sie von einem Nucleophil (dem N-Acetamid-Sauerstoffatom am Substrat-Kohlenstoff 1) angegriffen werden kann. Der Aspartinsäurerest stabilisiert die positive Ladung am Stickstoffatom des Oxazolinium-Ion-Intermediats. Glutamat wirkt als Base, um Wasser zu deprotonieren, was zur Bildung von Produktkomplexen und G_M3 Gangliosiden führt.

Genmutationen

Es gibt viele Mutationen, die zu einer Aminohexosidase A-Defizienz führen, einschließlich Genlöschungen, Stoppmutationen und Missense-Mutationen. Die Tay-Sachs-Krankheit tritt auf, wenn die Aminohexosidase A ihre Funktion verliert. Patienten mit Tay-Sachs-Krankheit sind nicht in der Lage, GalNAc-Reste von G_M2 Gangliosiden zu entfernen, sodass sie 100 bis 1.000 Mal mehr G_M2 Ganglioside im Gehirn speichern als normale Personen. Mehr als 100 verschiedene Mutationen, die bei Säuglingsfällen der Tay-Sachs-Krankheit häufig sind, wurden identifiziert; sie treten bei mehr als 80 % der Tay-Sachs-Patienten auf und werden durch eine vierbasige Addition (TATC) in Exon 11 des Hex A-Gens verursacht. Diese Insertion führt zu einem vorzeitigen Stoppcodon, was zu einer Hex A-Defizienz führt. Kinder mit Tay-Sachs sterben normalerweise zwischen 2 und 6 Jahren an Aspiration und Pneumonie. Tay-Sachs verursacht eine Gehirndegeneration und Blindheit. Patienten erleben auch Gliedmaßenerschlaffung und Krampfanfälle.