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Einführung

Histon-Methyltransferasen sind eine wichtige Enzymklasse, deren Vorhandensein das Ausmaß der Genexpression maßgeblich reguliert und beeinflusst. Sie können die biologische Funktion von Histonen und damit die Genexpression verändern, was wiederum Zellwachstum und -entwicklung beeinflusst. Histon-Methyltransferasen sind katalytische Enzyme, die Methylgruppen auf Stickstoffreste von Histonen übertragen. Durch die Übertragung von Methylgruppen auf Stickstoffreste der Histone verändern sie die Konformation der Histone und bewirken dadurch Änderungen der Genexpression. Ihre Funktion erstreckt sich auf zahlreiche Aspekte des Genoms, etwa die Beeinflussung der transkriptionellen Genaktivität in offenem Chromatin sowie den Schutz von Genen vor Umwelteinflüssen in geschlossenem Chromatin.

Klassifikationen

Histon-Methyltransferasen werden in zwei Hauptgruppen unterteilt: nicht-strukturelle Histon-Methyltransferasen, die Methylgruppen auf strukturelle Histone übertragen können und dadurch Zellentwicklung und Genexpression beeinflussen; sowie strukturelle Histon-Methyltransferasen, die Methylgruppen auf strukturelle Histone übertragen können und dadurch die zelluläre Antwort auf externe Umwelteinflüsse beeinflussen.

Funktionen

Histon-Methyltransferasen nehmen eine zentrale Stellung in biologischen Prozessen ein. Sie können Zelldifferenzierung, Proliferation, Reparatur und Zelltod fördern sowie die Zellentwicklung und -funktion regulieren und damit Zellstruktur und -funktion beeinflussen. Zudem können Histon-Methyltransferasen die zellulären DNA-Methylierungsniveaus regulieren und die Genexpression beeinflussen, wodurch sich zelluläre Eigenschaften und Funktionen verändern. Darüber hinaus können Histon-Methyltransferasen zur Regulation des Genoms, für Wirkstoffscreening und -entwicklung sowie für Gentherapie eingesetzt werden. Histon-Methyltransferasen wurden auch in der Tumortherapie genutzt, da sie zelluläre Seneszenz und Apoptose steuern und die Tumorprogression abschwächen können.

Katalytischer Mechanismus

Damit die Reaktion ablaufen kann, müssen zunächst S-Adenosylmethionin (SAM) und der Lysinrest des Substrats (Histon-Tail) in der katalytischen Tasche der SET-Domäne gebunden und korrekt ausgerichtet werden. Anschließend deprotoniert ein benachbarter Tyrosinrest die ε-Aminogruppe des Lysinrests.[10] Die Lysin-Seitenkette führt dann einen nukleophilen Angriff auf die Methylgruppe am Schwefelatom des SAM-Moleküls aus, wodurch die Methylgruppe auf die Lysin-Seitenkette übertragen wird.

Rolle in der Genregulation

Histonmethylierung spielt eine wichtige Rolle in der epigenetischen Genregulation. Methylierte Histone können – abhängig von der Methylierungsstelle – die Transkription reprimieren oder aktivieren, wie unterschiedliche experimentelle Befunde nahelegen. Beispielsweise ist es wahrscheinlich, dass die Methylierung von Lysin 9 an Histon H3 (H3K9me3) in der Promotorregion von Genen eine übermäßige Expression dieser Gene verhindert und dadurch den Übergang des Zellzyklus und/oder die Proliferation verzögert.

Zusammenfassung

Zusammenfassend sind Histon-Methyltransferasen von herausragender Bedeutung; ihre Aktivität beeinflusst das Niveau der Genexpression und sie sind wichtige Regulatoren der Zellreproduktion und -entwicklung. Ihre regulatorische Rolle betrifft nicht nur Zellstruktur und -funktion, sondern beeinflusst auch die schnelle zelluläre Reaktion auf Pathogene, die Hemmung des Wachstums von Krebszellen und die Tumortherapie usw. Daher ist die Erforschung von Histon-Methyltransferasen von großer Relevanz. Insgesamt sind Histon-Methyltransferasen eine wichtige Enzymklasse, deren Vorhandensein das Ausmaß der Genexpression regulieren und beeinflussen kann, Zelldifferenzierung, Proliferation, Reparatur und Zelltod fördert sowie Zellentwicklung und -funktion reguliert und damit Zellstruktur und -funktion beeinflusst. Darüber hinaus können Histon-Methyltransferasen auch zur Regulation des Genoms, für Wirkstoffscreening und -entwicklung sowie für Gentherapie eingesetzt werden. Die Bedeutung der Erforschung von Histon-Methyltransferasen kann daher nicht hoch genug eingeschätzt werden.