IDE

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Hintergrund

Das Insulin-abbauende Enzym (IDE), eine 110 kDa Zn-erforderliche Metalloproteinase, ist verantwortlich für den Insulinabbau. Die Fähigkeit von IDE, die Insulin-B-Kette abzubauen, wurde vor über 60 Jahren entdeckt. IDE befindet sich im Zytoplasma, in der Zellmembran, in bestimmten Zellorganellen (Peroxisomen, Mitochondrien, usw.) und wird in den extrazellulären Raum sezerniert. IDE wird ubiquitär in sowohl insulinempfindlichen als auch nicht-insulinempfindlichen Zellen exprimiert und ist in den meisten Organismen von E. coli bis zu Säugetieren vorhanden.

Der IDE-vermittelte Insulinabbau erfolgt hauptsächlich in der Leber und den Nieren. Die Leber entfernt etwa 75 % während des ersten portalen Durchgangs. Darüber hinaus erfolgt der Insulinabbau auch in Fibroblasten, Monozyten, Adipozyten, Lymphozyten und vielen anderen Geweben. Insulin ist das bevorzugte Substrat für IDE, aber das Enzym kann auch viele andere kurze Polypeptide spalten, wie Glukagon, Beta-Amyloidpeptid (Aβ), atriales natriuretisches Peptid und insulinähnlichen Wachstumsfaktor 1 und 2, von denen viele amyloidogen sind. Die N- und C-terminalen Einheiten von IDE bilden zwei Teile der proteolytischen Kammer, die die zinkbindende aktive Stelle enthält. In der offenen Konformation kann das Substrat eintreten und austreten. Nur wenn die Protease in der geschlossenen Konformation ist, ist die bipartite katalytische Stelle vollständig ausgebildet und aktiv. Daher kann IDE Peptide mit bis zu 70 Aminosäuren spalten, die in die Kammer passen, ist jedoch machtlos gegen große Proteine und zeigt keine starke Spezifität für Spaltstellen. Interessanterweise führte die gezielte Mutation, die den Kontakt zwischen IDE-N und IDE-C störte, zu einer 40-fachen Erhöhung der katalytischen Aktivität des Enzyms. Neben der Abbauaktivität kann IDE auch eine regulatorische Rolle in einigen Zellen spielen, einschließlich der Regulation von Androgen- und Glukokortikoidrezeptoren, Antigenpräsentation, peroxisomaler Fettsäureoxidation sowie Zellwachstum und -differenzierung, usw.

IDE und Typ-2-Diabetes

T2DM ist eine Stoffwechselstörung, die durch Insulinresistenz gekennzeichnet ist und auch mit einer relativen Abnahme der Insulinsekretion einhergehen kann. Aus der Untersuchung von genomweiten und Kandidatengenmethoden wurde festgestellt, dass der genetische Polymorphismus im IDE-Locus auf Chromosom 10 eng mit dem erhöhten Risiko für T2DM verbunden ist. Seitdem haben viele Studien die Beziehung zwischen IDE-Polymorphismus und verschiedenen Aspekten des beeinträchtigten Insulinmetabolismus, einschließlich Insulinempfindlichkeit, verringerter Insulinsekretion und Leberinsulinabbau, berichtet. Neben anderen typischen Merkmalen von T2DM können IDE-Mutationen im Goto-Kakizaki-Rattenmodell Veränderungen im zellulären Insulinabbau verursachen. Andererseits wird die Überexpression von IDE die Rate des Insulinabbaus erhöhen und die Effizienz der Insulinstimulation im Insulin-Signalweg effektiv verringern. Diese Studien haben gezeigt, dass der Spiegel und die Aktivität von IDE zur Pathogenese von T2DM beitragen können.

I. Arthur Mirsky, der IDE entdeckte, sagte voraus, dass IDE-Inhibitoren eine ideale antidiabetische Behandlungsstrategie bieten würden. In den letzten zehn Jahren wurden eine Reihe neuer und potenter IDE-Inhibitoren entwickelt. Unter ihnen schlugen Maianti et al. die Verwendung des IDE-Inhibitors 6bK als neue Strategie für T2DM vor. Diese Schlussfolgerung basiert auf dem Rückgang der postprandialen Glukosekonzentration nach oraler Glukoseverabreichung bei schlanken und fettleibigen Mäusen nach akuter 6bK-Behandlung. Ob jedoch die langfristige Hemmung der IDE-Aktivität auch als menschliche antidiabetische Strategie wirksam ist, muss noch bestimmt werden, und zusätzliche Studien zur Regulation von IDE bei Diabetikern sind erforderlich. Es ist erwähnenswert, dass die Hemmung von IDE chronische Hyperinsulinämie verursachen, die Insulinresistenz erhöhen und die Insulinsekretion beeinträchtigen kann.  

Abbildung 1. Mögliche Nebenwirkungen der pharmakologischen IDE-Hemmung (Pivovarova, O.; et al. 2016)

IDE und Alzheimer-Krankheit

Die Alzheimer-Krankheit ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch Neuroinflammation, Aβ-Agglomeration und kognitive Dysfunktion gekennzeichnet ist. Aufgrund der vielen ähnlichen pathologischen Mechanismen von T2DM und spät einsetzender AD wird AD allgemein als eine Form von Diabetes betrachtet und als "Typ-3-Diabetes" bezeichnet. T2DM, Hyperinsulinämie und systemische Insulinresistenz erhöhen alle das Risiko für AD und umgekehrt. Gleichzeitig haben einige Studien die Assoziation von Polymorphismen im IDE-Locus mit dem AD-Risiko und den Plasma-Aβ-Spiegeln berichtet. Eine große Anzahl von Studien an Menschen hat festgestellt, dass die verringerte Aβ-abbauende IDE-Aktivität und -Expression im Gehirn von AD-Patienten und AD-Hochrisikopatienten vorliegt, obwohl einige Forscher keine Veränderungen in der IDE-Aktivität beobachtet haben. Interessanterweise fanden Kim et al. heraus, dass die IDE-Aktivität bei spät einsetzender AD, die mit Chromosom 10 verbunden ist, verringert war, die Expression jedoch nicht abnahm, was darauf hindeutet, dass es möglicherweise systemische Defekte in der IDE-Aktivität gibt. Daher kann in einigen Fällen AD durch das Versagen von IDE verursacht werden, Aβ abzubauen.  

Abbildung 2. IDE als pathologischer Zusammenhang zwischen Typ-2-Diabetes und Alzheimer-Krankheit (Pivovarova, O.; et al. 2016)