IDE

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Hintergrund

Das Insulin-degradierende Enzym (IDE), eine 110-kDa-Zn-abhängige Metalloproteinase, ist für den Abbau von Insulin verantwortlich. Die Fähigkeit von IDE, die Insulin-B-Kette zu degradieren, wurde vor über 60 Jahren entdeckt. IDE ist im Zytoplasma, an der Zellmembran, in bestimmten Zellorganellen (Peroxisomen, Mitochondrien etc.) lokalisiert und wird zudem in den extrazellulären Raum sezerniert. IDE wird ubiquitär sowohl in insulin-sensitiven als auch in nicht insulin-sensitiven Zellen exprimiert und kommt in den meisten Organismen von E. coli bis zu Säugetieren vor.

Der IDE-vermittelte Insulinabbau findet hauptsächlich in Leber und Nieren statt. Die Leber eliminiert während der ersten Passage über die Pfortader etwa 75 %. Darüber hinaus erfolgt der Insulinabbau auch in Fibroblasten, Monozyten, Adipozyten, Lymphozyten und vielen weiteren Geweben. Insulin ist das bevorzugte Substrat von IDE, das Enzym kann jedoch auch zahlreiche andere kurze Polypeptide spalten, wie Glukagon, Beta-Amyloid-Peptid (Aβ), atriales natriuretisches Peptid sowie insulinähnlichen Wachstumsfaktor 1 und 2, von denen viele amyloidogen sind. Die N- und C-terminalen Einheiten von IDE bilden zwei Teile der proteolytischen Kammer, die das zinkbindende aktive Zentrum enthält. In der offenen Konformation kann das Substrat eintreten und wieder austreten. Erst in der geschlossenen Konformation ist die zweigeteilte katalytische Stelle vollständig ausgebildet und aktiv. Daher kann IDE Peptide mit bis zu 70 Aminosäuren spalten, die in die Kammer passen; gegenüber großen Proteinen ist es wirkungslos und zeigt keine ausgeprägte Spezifität für Spaltstellen. Interessanterweise führte eine zielgerichtete Mutation, die den Kontakt zwischen IDE-N und IDE-C störte, zu einer 40-fachen Steigerung der katalytischen Aktivität des Enzyms. Neben der Abbauaktivität kann IDE in einigen Zellen auch regulatorische Funktionen übernehmen, darunter die Regulation von Androgen- und Glukokortikoidrezeptoren, Antigenpräsentation, peroxisomale Fettsäureoxidation sowie Zellwachstum und -differenzierung etc.

IDE und Typ-2-Diabetes

T2DM ist eine Stoffwechselerkrankung, die durch Insulinresistenz gekennzeichnet ist und zudem mit einer relativen Abnahme der Insulinsekretion einhergehen kann. Aus genomweiten Analysen und Kandidatengen-Studien ging hervor, dass genetische Polymorphismen im IDE-Lokus auf Chromosom 10 eng mit einem erhöhten Risiko für T2DM assoziiert sind. Seitdem haben zahlreiche Studien den Zusammenhang zwischen IDE-Polymorphismen und verschiedenen Aspekten eines gestörten Insulinstoffwechsels berichtet, einschließlich Insulinsensitivität, verminderter Insulinsekretion und hepatischem Insulinabbau. Zusätzlich zu anderen typischen Merkmalen von T2DM können IDE-Mutationen im Goto-Kakizaki-Rattenmodell Veränderungen des zellulären Insulinabbaus verursachen. Andererseits erhöht eine Überexpression von IDE die Rate des Insulinabbaus und reduziert effektiv die Effizienz der Insulinstimulation im Insulin-Signalweg. Diese Studien zeigen, dass IDE-Spiegel und -Aktivität zur Pathogenese von T2DM beitragen können.

I. Arthur Mirsky, der IDE entdeckte, prognostizierte, dass IDE-Inhibitoren eine ideale antidiabetische Behandlungsstrategie darstellen würden. Im vergangenen Jahrzehnt wurde eine Reihe neuer und potenter IDE-Inhibitoren entwickelt. Unter ihnen schlugen Maianti et al. den Einsatz des IDE-Inhibitors 6bK als neue Strategie für T2DM vor. Diese Schlussfolgerung basiert auf der Abnahme der postprandialen Glukosekonzentration nach oraler Glukosegabe bei schlanken und adipösen Mäusen nach akuter 6bK-Behandlung. Ob eine langfristige Hemmung der IDE-Aktivität ebenfalls als antidiabetische Strategie beim Menschen wirksam ist, bleibt jedoch zu klären, und zusätzliche Studien zur Regulation von IDE bei diabetischen Patienten sind erforderlich. Es ist erwähnenswert, dass eine IDE-Hemmung eine chronische Hyperinsulinämie verursachen, die Insulinresistenz erhöhen und die Insulinsekretion beeinträchtigen kann. 

Abbildung 1. Mögliche Nebenwirkungen einer pharmakologischen IDE-Hemmung (Pivovarova, O.; et al. 2016)

IDE und Alzheimer-Krankheit

Die Alzheimer-Krankheit ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch Neuroinflammation, Aβ-Aggregation und kognitive Dysfunktion gekennzeichnet ist. Aufgrund der vielen ähnlichen pathophysiologischen Mechanismen von T2DM und spät einsetzender AD wird AD allgemein als eine Form von Diabetes betrachtet und als „Typ-3-Diabetes“ bezeichnet. T2DM, Hyperinsulinämie und systemische Insulinresistenz erhöhen jeweils das Risiko für AD und vice versa. Gleichzeitig berichteten einige Studien über eine Assoziation von Polymorphismen innerhalb des IDE-Lokus mit dem AD-Risiko und den Aβ-Plasmaspiegeln. Eine große Zahl humaner Studien zeigte eine verminderte Aβ-degradierende IDE-Aktivität und -Expression im Gehirn von AD-Patienten sowie von Personen mit hohem AD-Risiko, wenngleich einige Forschende keine Veränderungen der IDE-Aktivität beobachteten. Interessanterweise fanden Kim et al., dass die IDE-Aktivität bei Chromosom-10-assoziierter spät einsetzender AD reduziert war, die Expression jedoch nicht abnahm, was auf die Möglichkeit systemischer Defekte der IDE-Aktivität hinweist. Daher kann AD in einigen Fällen durch ein Versagen von IDE beim Abbau von Aβ verursacht sein. 

Abbildung 2. IDE als pathophysiologisches Bindeglied zwischen Typ-2-Diabetes und Alzheimer-Krankheit (Pivovarova, O.; et al. 2016)